Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirksamkeit bezogen auf Tumorarten
Der Nutzen von Vitrakvi wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumore eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Die positiven Wirkungen von Vitrakvi wurden auf Basis der Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer in einer begrenzten Anzahl von Tumortypen nachgewiesen. Das Ausmass der Wirkung kann je nach Tumorart sowie je nach gleichzeitig vorhandenen anderen genomischen Veränderungen unterschiedlich sein. Aus diesen Gründen sollte Vitrakvi nur verwendet werden, wenn keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen, für die ein klinischer Nutzen festgestellt wurde, oder wenn diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind (d.h. keine zufriedenstellenden Therapieoptionen) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Primäre Resistenz
Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegen Larotrectinib sind nicht bekannt. Es ist daher nicht bekannt, ob das Vorhandensein eines begleitenden onkogenen Treibers zusätzlich zu einer NTRK-Genfusion die Wirksamkeit der TRK-Hemmung beeinflusst. Die gemessene Auswirkung jeglicher begleitender genomischer Veränderungen auf die Wirksamkeit von Larotrectinib ist in der Rubrik «Klinische Wirksamkeit» dargestellt.
Erworbene Resistenzmutationen
Nach Progression unter TRK-Inhibitoren wurden erworbene Resistenzmutationen beobachtet. Larotrectinib hatte minimale Aktivität in Zelllinien mit Punktmutationen in der TRKA-Kinasedomäne, einschliesslich der klinisch nachgewiesenen erworbenen Resistenzmutation G595R. Punktmutationen in der TRKC-Kinasedomäne, die eine klinisch nachgewiesene erworbene Resistenz gegenüber Larotrectinib verleihen, sind G623R, G696A und F617L.
Neurologische Reaktionen
Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=208) wurden neurologische Reaktionen bei 53% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 3, der bei sechs Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen. Je nach Schweregrad und Dauer dieser Symptome sollte das Aus- oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
Hepatotoxizität
Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 208) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei je 26% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei einem Patienten (<1%) (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»). Eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST wurden bei je 6 Patienten (3%) beobachtet. Die meisten Grad 3-Erhöhungen waren vorübergehend, traten im ersten oder zweiten Behandlungsmonat auf, und gingen bis zum Ende des 3.–4. Monats auf Grad 1 zurück. Im ersten Monat brachen 3 Patienten (1%) die Behandlung aufgrund von Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen dauerhaft ab. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 11 (5%) der Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor Verabreichung der ersten Dosis, monatlich in den ersten 3 Behandlungsmonaten und danach regelmässig während der Behandlung ist die Leberfunktion einschliesslich ALT und AST-Werten zu überwachen; Patienten, die erhöhte Transaminase-Werte aufweisen, müssen häufiger untersucht werden. Je nach Schweregrad und Dauer des Transaminasenanstiegs sollte das Aus oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
Wichtige Informationen über bestimmte Hilfsstoffe der Vitrakvi Lösung:
·Sucrose: Kann schädlich für die Zähne sein. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
·Sorbitol: Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
·Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
·Hydroxypropylbetadex: Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von Cyclodextrinen bei Kindern <2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-/Risiko Verhältnis für den Patienten abzuwägen. Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.
·Parahydroxybenzoat: kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
·Natriumbenzoat: Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.