Präklinische Daten

Nach intravenöser Verabreichung an neonatalen Mäuse waren Vektor und Transgen weit verteilt, wobei die höchste Expression im Allgemeinen in Herz,Leber, Lunge und Skelettmuskel und eine erhebliche Expression in Gehirn und Rückenmark beobachtet wurden. In pivotalen dreimonatigen Toxikologiestudien an Mäusen waren die Hauptzielorgane der Toxizität Herz und Leber. Die auf Onasemnogen-Abeparvovec bezogenen Befunde in den Herzventrikeln waren dosisbezogene Entzündung, Ödem und Fibrose. In den Atrien des Herzens wurden Entzündung, Thrombose, Myokarddegeneration/nekrose und Fibroplasie beobachtet.. Eine Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) wurde für Onasemnogen-Abeparvovec in Maus Studien nicht identifiziert, da in der niedrigsten Dosis (1,5 × 1014 vg/kg) Entzündung/Ödem/Fibrose des Ventrikelmyokards und Entzündung des Vorhofs beobachtet wurden. Diese Dosis gilt als die maximal verträgliche Dosis und entspricht etwa dem 1,4-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis. Die mit Onasemnogen-Abeparvovec verbundene Mortalität war in der Mehrheit der Mäuse mit atrialer Thrombose assoziiert und wurde bei einer Dosis von 2,4 × 1014 vg/kg beobachtet. Die Mortalitätsursache bei den übrigen Tieren war unbestimmt, obwohl eine mikroskopische Degeneration/Regeneration in den Herzen dieser Tiere gefunden wurde.
Die Leberbefunde bei den Mäusen umfassten hepatozelluläre Hypertrophie, eine Aktivierung der Kupfferzellen und vereinzelte hepatozelluläre Nekrose. In toxikologischen Langzeitstudien mit intravenöser und intrathekaler Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten zeigten die Leberbefunde, einschliesslich singuläres Absterben (Nekrose) von Hepatozyten und einer Hyperplasie ovaler Zellen, eine teilweise (i.v.) oder vollständige (i.t.) Reversibilität.
Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurden mit Onasemnogen-Abeparvovec nicht durchgeführt.
In einer sechsmonatigen toxikologischen Studie an juvenilen nicht-menschlichen Primaten führte die Verabreichung einer Einzeldosis von Onasemnogen-Abeparvovec in der klinisch empfohlenen intravenösen Dosis, mit oder ohne Kortikosteroidbehandlung, zu einer akuten, minimalen bis leichten Entzündung mit mononukleären Zellen und neuronaler Degeneration in den Spinalganglien (dorsal root ganglia, DRG) und Trigeminalganglien (TG) sowie zu einer Schädigung der Nervenfasern (axonale Degeneration) und/oder Narben (Gliose) im Rückenmark. Nach 6 Monaten hatten sich diese nicht-progressiven Befunde in den Trigeminalganglien vollständig und in den Spinalganglien und im Rückenmark teilweise zurückgebildet (verminderte Inzidenz und/oder Schwere). Nach intrathekaler Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec (nicht zugelassene Art der Anwendung) wurden diese akuten, nicht-progressiven Befunde bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten mit minimalem bis mässigem Schweregrad festgestellt. Sie bildeten sich nach 12 Monaten teilweise bis vollständig zurück. Diese Befunde bei nicht-menschlichen Primaten hatten keine korrelativen klinischen Beobachtungen zur Folge, daher ist die klinische Relevanz beim Menschen nicht bekannt