Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Noch nicht zugewiesen.
Wirkungsmechanismus
Nustendi enthält Bempedoinsäure und Ezetimib, zwei LDL-C-senkende Bestandteile mit einander ergänzenden Wirkmechanismen. Nustendi senkt erhöhte LDL-C-Spiegel durch die duale Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber und der Cholesterinabsorption im Darm.
Bempedoinsäure
Bempedoinsäure ist ein Inhibitor der Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACL), der mittels Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber die LDL-C-Spiegel senkt. ACL ist ein der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase vorgeschaltetes Enzym bei der Cholesterinbiosynthese. Bempedoinsäure muss durch Coenzym A (CoA) aktiviert und mithilfe der Very long-chain acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1) zu ETC-1002-CoA umgewandelt werden. ACSVL1 wird hauptsächlich in der Leber exprimiert, nicht aber in der Skelettmuskulatur. Die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA führt zu einer erniedrigten Cholesterinsynthese in der Leber und senkt durch die Hochregulation der LDL-Rezeptoren die LDL-C-Spiegel im Blut. Darüber hinaus wird durch die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA gleichzeitig auch die Fettsäurebiosynthese in der Leber supprimiert.
Ezetimib
Ezetimib senkt die Cholesterinwerte im Blut durch Hemmung der Absorption von Cholesterin im Dünndarm. Auf molekularer Ebene greift Ezetimib an dem Steroltransporter Niemann-Pick-C1-Like-1 (NPC1L1) an, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist. Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinabsorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Dies bedingt eine Abnahme der Cholesterinspeicher in der Leber und eine Zunahme der LDL-Rezeptoren, wodurch Cholesterin aus dem Blut entfernt wird. Dieser besondere Mechanismus ergänzt den Wirkmechanismus von Bempedoinsäure.
Pharmakodynamik
Die Verabreichung von Bempedoinsäure und Ezetimib alleine oder in Kombination mit anderen lipidmodifizierenden Arzneimitteln senkt bei Patienten mit Hypercholesterinämie die Werte für LDL-C, Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non HDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Gesamtcholesterin (GC) und das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP).
Da bei Patienten mit Diabetes ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen besteht, wurden in die klinischen Studien zu Bempedoinsäure auch Patienten mit Diabetes mellitus aufgenommen. In der Untergruppe der Diabetes-Patienten wurden niedrigere HbA1c-Werte beobachtet als unter Placebo (durchschnittlich 0,2 %). Bei Patienten ohne Diabetes wurde bei den HbA1c-Werten kein Unterschied zwischen Bempedoinsäure und Placebo beobachtet, und die Hypoglykämieraten zeigten ebenfalls keine Unterschiede.
Kardiale Elektrophysiologie
Für Bempedoinsäure wurde eine QT-Studie durchgeführt. Bei einer Dosis von 240 mg (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) führt Bempedoinsäure nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QT-Intervalls.
Die Wirkung von Ezetimib oder der Kombinationsbehandlung Nustendi auf das QT-Intervall wurde nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie
Die Wirksamkeit von Nustendi wurde in der Studie 1002-053) beurteilt. Die Studie war eine 12wöchige 4-armige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und Hyperlipidämie. Die Patienten, die im Verhältnis 2:2:2:1 randomisiert wurden, erhielten entweder Nustendi oral in einer Dosis von 180 mg/10 mg pro Tag (n = 86), Bempedoinsäure 180 mg pro Tag (n = 88), Ezetimib 10 mg pro Tag (n = 86) oder Placebo einmal täglich (n = 41) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer Statintherapie. Die Mehrzahl der Patienten erhielt eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie, die aus einer maximalen verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes oder sehr hohes kardiovaskuläres Risiko auf. Die Patienten wurden nach kardiovaskulärem Risiko und Intensität der Statintherapie zu Studienbeginn stratifiziert. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
Die demographischen Merkmale sowie die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 30 bis 87 Jahre), 50 % waren ≥65 Jahre alt, 50 % waren Frauen, 81 % waren Weisse, 17 % waren Schwarze, 1 % waren Asiaten und 1 % waren Sonstige. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 61 % der Patienten unter Nustendi, 69 % der Patienten unter Bempedoinsäure, 63 % der Patienten unter Ezetimib und 66 % der Patienten unter Placebo eine Statintherapie; 36 % der Patienten unter Nustendi, 35 % der Patienten unter Bempedoinsäure, 29 % der Patienten unter Ezetimib und 41 % der Patienten unter Placebo erhielten eine hochintensive Statintherapie. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). Die meisten Patienten (94 %) durchliefen die gesamte Studie.
Nustendi führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Senkung der LDL-C-Werte zwischen Studienbeginn und Woche 12 (38,0 %; 95%-KI: 46,5 %, 29,6 %; p < 0,001). Die maximalen LDL-C-senkenden Wirkungen wurden bereits in Woche 4 beobachtet, und die Wirksamkeit wurde über den Verlauf der Studie aufrechterhalten.
Anwendung von Bempedoinsäure unter Hintergrundtherapie mit Ezetimib
Die Studie 1002-048 war eine 12-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zu primärer Hyperlipidämie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Bempedoinsäure gegenüber Placebo bei der Reduzierung des LDL-C-Werts bei zusätzlicher Gabe zu Ezetimib bei Patienten mit erhöhtem LDL-C-Wert, die eine Statin-Intoleranz in der Anamnese aufwiesen und nicht mehr als die geringste zugelassene Anfangsdosis eines Statins vertrugen. Die Studie umfasste 269 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um 12 Wochen lang entweder Bempedoinsäure (n = 181) oder Placebo (n = 88) als Zusatztherapie zu Ezetimib 10 mg täglich zu erhalten.
Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 55 % waren ≥65 Jahre alt, 61 % waren Frauen, 89 % waren Weisse, 8 % waren Schwarze, 2 % waren Asiaten und 1 % waren Sonstige. Der mittlere LDL-C-Wert bei Baseline betrug 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 33 % der Patienten unter Bempedoinsäure gegenüber 28 % der Patienten unter Placebo eine Statin-Therapie bei maximal den geringsten zugelassenen Dosen. Die Anwendung von Bempedoinsäure bei Patienten unter einer Ezetimib-Hintergrundtherapie führte zu einer signifikanten Reduzierung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 12, verglichen mit Placebo und Ezetimib (p < 0,001). Die Anwendung von Bempedoinsäure mit einer Ezetimib-Hintergrundtherapie führte ausserdem zu einer signifikanten Reduzierung von Non-HDL-C, Apo B und TC.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei der Prävention von kardiovaskulären Ereignissen
Studie 1002-043 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie bei 13'970 erwachsenen Patienten mit nachgewiesener atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) (70 %) oder hohem Risiko für eine atherosklerotische CVD (30 %). Die Patienten mit nachgewiesener CVD hatten eine dokumentierte koronare Herzkrankheit, symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskuläre atherosklerotische Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Patienten ohne nachgewiesene CVD wurden als Personen mit hohem Risiko für eine CVD betrachtet, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: (1) Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2) bei Frauen über 65 Jahren oder Männern über 60 Jahren, oder (2) ein Reynolds-Risiko-Score > 30 % oder ein SCORE-Risiko-Score > 7,5 % über 10 Jahre oder 3) ein koronarer Calcium-Score > 400 Agatston-Einheiten zu einem beliebigen Zeitpunkt in der Vergangenheit. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Bempedoinsäure 180 mg/Tag (n = 6'992) oder Placebo (n = 6'978) allein oder zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Hintergrundtherapien, die sehr niedrige Dosen von Statinen beinhalten konnten. Insgesamt wurden über 95 % der Patienten bis zum Studienende oder Tod nachbeobachtet, und weniger als 1 % gingen der Nachbeobachtung verloren (Lost-to-Follow-up). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 3,4 Jahre.
Zu Studienbeginn betrug das mittlere Alter 65,5 Jahre, und 48 % der Teilnehmer waren Frauen, 91% waren Weisse. Ausgewählte weitere Ausgangsmerkmale waren Hypertonie (85 %), Diabetes mellitus (46 %), Prädiabetes mellitus (42 %), aktueller Tabakkonsum (22 %), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (21 %) und ein mittlerer Body-Mass-Index von 29,9 kg/m2. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Zu Studienbeginn erhielten 41 % der Patienten mindestens eine lipidmodifizierende Therapie ein, darunter Ezetimib (12 %) und sehr niedrige Dosen von Statinen (23 %).
Bempedoinsäure reduzierte das Risiko für den primären kombinierten Endpunkt Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE-4), bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder koronarer Revaskularisation, signifikant um 13 % verglichen mit Placebo (HR: 0,87; 95%-KI: 0,79, 0,96; p = 0,0037). Zusätzlich wurde das Risiko für den wichtigsten sekundären kombinierten Endpunkt MACE-3 (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo signifikant um 15 % reduziert (HR: 0,85; 95%-KI: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Das Ergebnis für den primären kombinierten Endpunkt war im Allgemeinen über die vordefinierten Subgruppen hinweg konsistent (Alter bei Aufnahme in die Studie, Rasse, ethnische Abstammung, Geschlecht, LDL-C-Kategorie, Statin-Anwendung, Ezetimib-Anwendung und Diabetes). Die Wirkung von Bempedoinsäure auf die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts waren unter anderem eine Reduktion des Risikos für einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt von 27 % und eine Reduktion des Risikos für eine koronare Revaskularisation von 19 % verglichen mit Placebo. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied bei der Reduktion von nicht-tödlichen Schlaganfällen und des kardiovaskulären Sterberisikos verglichen mit Placebo.
Darüber hinaus betrug die Differenz zwischen Bempedoinsäure und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Monat 6 -20 % (95%-KI: -21 %, -19 %).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Swissmedic hat für Nustendi eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung erhöhter Cholesterinwerte gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).