ZusammensetzungWirkstoffe
Bempedoinsäure und Ezetimib.
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat 75 mg; Mikrokristalline Cellulose; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A); Hydroxypropylcellulose; Magnesiumstearat; Hochdisperses Siliciumdioxid; Natriumdodecylsulfat; Povidon (K30).
Filmüberzug:
Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid, Indigokarmin-Aluminiumlack, Glycerylmonocaprylocaprat, Natriumdodecylsulfat, Brilliantblau-FCF-Aluminiumlack.
Jede Filmtablette enthält 1,38 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenHypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie
Nustendi wird zusätzlich zu einer Diät angewendet bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie:
·in Kombination mit einem Statin bei Patienten, die ihre LDL-C-Zielwerte mit der maximal verträglichen Dosis eines Statins zusätzlich zu Ezetimib nicht erreichen,
·allein bei Patienten, die entweder statinintolerant sind oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist und die ihre LDL-C-Zielwerte mit Ezetimib allein nicht erreichen,
·bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib als separate Tabletten mit oder ohne ein Statin behandelt werden.
Herzkreislauferkrankung
Nustendi wird angewendet bei Erwachsenen mit nachgewiesenem oder hohem Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen, um das kardiovaskuläre Risiko durch Senkung des LDL-C-Spiegels zu reduzieren und ergänzend zur Korrektur anderer Risikofaktoren:
·bei Patienten mit der maximal verträglichen Statin-Dosis und inadäquater Kontrolle unter zusätzlicher Ezetimib-Behandlung oder
·bei Patienten, die entweder eine Statin Intoleranz aufweisen oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist, und die durch eine Behandlung mit Ezetimib nicht ausreichend kontrolliert werden können, oder
·bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib als separate Tabletten behandelt werden.
Zu Studienergebnissen bezüglich der Wirkung auf den LDL-C-Spiegel, kardiovaskuläre Ereignisse und die untersuchten Populationen siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
Dosierung/AnwendungDosierung
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von Nustendi ist eine Filmtablette mit 180 mg/10 mg einmal täglich.
Dosisanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen
Für Dosierungsempfehlungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Abschnitte «Interaktionen».
Gleichzeitige Therapie mit Simvastatin
Bei gemeinsamer Gabe von Nustendi und Simvastatin ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich bei Patienten, die 80 mg Simvastatin täglich bei Langzeitanwendung ohne Anzeichen von Muskeltoxizität vertragen) zu begrenzen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Behandlung mit Nustendi wird bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung aufgrund der unbekannten Auswirkungen der erhöhten Exposition gegenüber Ezetimib nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) liegen nur wenige Daten vor, und dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) wurden nicht untersucht. Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen gerechtfertigt sein, wenn Nustendi angewendet wird (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nustendi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von weniger als 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Die Tabletten werden unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen. Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·Gleichzeitige Verabreichung mit Simvastatin Dosen > 40 mg täglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
·Gleichzeitige Verabreichung von Nustendi mit einem Statin bei Patienten mit akuter Lebererkrankung oder persistierend erhöhten Serum Transaminasen ohne bekannte Ursache.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Nustendi mit einem Statin, ist die Fachinformation des jeweiligen Statins zu beachten.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenMögliches Risiko einer Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung mit Statinen
Bempedoinsäure erhöht die Plasmakonzentrationen von Statinen (siehe Abschnitt «Indikationen»). Statine verursachen gelegentlich eine Myopathie. In seltenen Fällen kann die Myopathie die Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als sekundärer Effekt einer Myoglobinurie annehmen und zum Tod führen. Nach Markteinführung von Ezetimib wurden sehr seltene Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein.
Patienten, die Nustendi als adjuvante Therapie zu einem Statin erhalten, sind auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung hoher Statin-Dosen zu überwachen. Alle Patienten, die Nustendi zusätzlich zu einem Statin erhalten, sind auf das potenziell erhöhte Risiko einer Myopathie hinzuweisen und sind anzuweisen, alle ungeklärten Muskelschmerzen, jede Muskelempfindlichkeit bzw. jede Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Wenn diese Symptome auftreten, während ein Patient die Behandlung mit Nustendi und einem Statin erhält, sind eine geringere Dosis desselben Statins oder ein alternatives Statin bzw. das Absetzen von Nustendi und die Einleitung einer alternativen lipidsenkenden Therapie unter engmaschiger Überwachung der Lipidspiegel und der Nebenwirkungen in Erwägung zu ziehen. Wenn eine Myopathie anhand eines Kreatinphosphokinase(CPK)-Spiegels > 10 × obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) bestätigt wird, sind Nustendi und alle Statine, die der Patient gleichzeitig einnimmt, unverzüglich abzusetzen.
Myositis mit einem CPK-Spiegel >10 × ULN wurde im Zusammenhang mit Bempedoinsäure und einer Hintergrundtherapie mit 40 mg Simvastatin in seltenen Fällen berichtet. Simvastatin-Dosen von >40 mg dürfen in Kombination mit Nustendi nicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Nustendi mit Pravastatin in einer Dosierung von mehr als 40 mg täglich ist zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Erhöhter Harnsäurespiegel im Serum
Es sind Fälle von erhöhter Harnsäurekonzentration im Serum aufgetreten. Bempedoinsäure kann den Harnsäurespiegel im Serum aufgrund einer Hemmung des renal-tubulären OAT2 erhöhen und eine Hyperurikämie verursachen oder verschlimmern sowie zu einer Verschlimmerung von Gicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bzw. Prädisposition für Gicht führen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Harnsäurekonzentration ist regelmässig zu bestimmen wie klinisch angezeigt. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Hyperurikämie zu überwachen und gegebenenfalls mit uratsenkenden Arzneimitteln zu behandeln. Die Behandlung mit Nustendi ist abzusetzen, wenn Hyperurikämie zusammen mit Gichtsymptomen auftritt.
Erhöhte Leberenzyme
In klinischen Studien wurden Erhöhungen der Leberenzyme Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) auf >3 × ULN im Zusammenhang mit Bempedoinsäure berichtet. Diese Erhöhungen waren bisher asymptomatisch und nicht mit Erhöhungen des Bilirubins auf ≥2 × ULN oder einer Cholestase assoziiert und haben sich bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzung der Therapie wieder auf den Ausgangswert normalisiert. Bei Einleitung der Therapie sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Behandlung mit Nustendi ist abzusetzen, wenn eine Erhöhung der Transaminasen auf >3 × ULN persistiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Leberfunktionsstörung
Aufgrund der unbekannten Auswirkungen einer erhöhten Exposition gegenüber Ezetimib bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) wird Nustendi bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktionsstörung
Die Erfahrungen mit Bempedoinsäure bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert als eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sind begrenzt und bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde Bempedoinsäure nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen erforderlich sein, wenn Nustendi angewendet wird.
Fibrate
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ezetimib zusammen mit Fibraten sind nicht erwiesen. Wenn bei einem Patienten unter Nustendi und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und die Therapie sollte ausgesetzt werden (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Kombination von Nustendi mit einem Statin und Fenofibrat wird nicht empfohlen, so lange bis diese Anwendung nicht untersucht wurde.
Ciclosporin
Eine Therapie mit Nustendi ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Nustendi und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Antikoagulanzien
Bei Gabe von Nustendi zu Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sind der Quickwert und die International Normalised Ratio (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Sonstige Bestandteile
Nustendi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 180 mg/10 mg Filmtablette (Tagesdosis), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Es wurden keine spezifischen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen mit Nustendi durchgeführt. Die möglicherweise mit Nustendi auftretenden Arzneimittelinteraktionen sind die Gleichen wie diejenigen, die in Studien mit Bempedoinsäure oder Ezetimib festgestellt wurden.
Wirkungen der Einzelbestandteile von Nustendi auf andere Arzneimittel
Statine
Die pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bempedoinsäure 180 mg und Simvastatin 40 mg, Atorvastatin 80 mg, Pravastatin 80 mg und Rosuvastatin 40 mg wurden in klinischen Studien untersucht.
Simvastatin: Die Anwendung einer Einzeldosis Simvastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure auf das 2-Fache. Bei gemeinsamer Gabe von Nustendi und Simvastatin ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich bei Patienten, die 80 mg Simvastatin täglich bei Langzeitanwendung ohne Anzeichen von Muskeltoxizität vertragen) zu begrenzen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dosierungsempfehlungen für Simvastatin siehe Fachinformation von Simvastatin.
Pravastatin: Die Anwendung von Pravastatin 80 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Pravastatin um 46 % (auf das 1,5-Fache) bzw. 36 % (auf das 1,4-Fache). Die Anwendung von Pravastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 240 mg im Steady-State führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der AUC und der Cmax von Pravastatinsäure um 99 % (auf das 2-Fache) bzw. 104 % (auf das 2-Fache). Bei gemeinsamer Gabe von Nustendi und Pravastatin sollten Dosen von Pravastatin höher als 40 mg täglich vermieden werden.
Atorvastatin und Rosuvastatin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Bempedoinsäure 180 mg wurde ein Anstieg der AUC von Atorvastatin und Rosuvastatin (gegeben als Einzeldosen) und/oder ihrer Hauptmetaboliten auf das 1,4- bis 1,5-Fache beobachtet. Ein höherer Anstieg wurde beobachtet, wenn diese Statine gleichzeitig mit einer supratherapeutischen Dosis von 240 mg Bempedoinsäure angewendet wurden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
Transportervermittelte Interaktionen
Bempedoinsäure und sein Glukuronid führen in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OATP1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung von Bempedoinsäure und Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 oder OATP1B3 sind (d.h. Bosentan, Fimasartan, Asunaprevir, Glecaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir und Statine wie Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.
Bempedoinsäure inhibiert OAT2 in vitro, wobei es sich möglicherweise um den Mechanismus handelt, der für geringfügige Erhöhungen des Serumkreatinins und der Harnsäure verantwortlich ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Inhibition von OAT2 durch Bempedoinsäure kann ausserdem potenziell die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von OAT2 sind. Bempedoinsäure kann ferner in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OAT3 führen.
Antikoagulanzien
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure CYP2C9 weder hemmt noch indiziert. Da Warfarin in erster Linie über CYP2C9 eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass dessen Pharmakokinetik durch Bempedoinsäure beeinflusst wird. In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der INR bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten.
Bei gemeinsamer Anwendung von Nustendi zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR angemessen zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Orale Kontrazeptiva
Bempedoinsäure hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik des oralen Kontrazeptivums Norethisteron/Ethinylestradiol (eine Wirkstoffkombination, die in der Schweiz nicht zugelassen ist). In klinischen Studien zur Erfassung von Interaktionen hatte Ezetimib keine Wirkung auf die Pharmakokinetik der oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Levonorgestrel. Die Wirkung von Bempedoinsäure oder Ezetimib auf andere Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.
Andere Interaktionen
Bempedoinsäure hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Metformin.
In klinischen Studien zur Erfassung von Interaktionen hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Einzelbestandteile von Nustendi
Fibrate
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Nustendi zusammen mit Fibraten sind nicht erwiesen.
Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentrationen von Gesamt-Ezetimib mässig (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache). Fenofibrat kann die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In einer präklinischen Studie an Hunden führte Ezetimib zu einem erhöhten Cholesteringehalt in der Galle (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Nustendi kann nicht ausgeschlossen werden.
Wenn bei einem Patienten unter Nustendi und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und es sollte eine alternative lipidsenkende Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ciclosporin
In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4fach vergrössert (Bereich von 2,3- bis 7,9fach), verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Nierenfunktionsstörung, der Ciclosporin und mehrere andere Arzneimittel erhielt, eine 12fach grössere Exposition gegenüber Gesamt-Ezetimib auf als die Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrösserung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrösserung), verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Studie zur Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei Patienten nach einer Nierentransplantation wurde nicht durchgeführt. Eine Therapie mit Nustendi ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Nustendi und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gallensäurebinder (wie Colestyramin)
Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib plus Ezetimib-Glukuronid) um ca. 55 %. Die Auswirkungen von Gallensäurebindern wie Colestyramin auf die Bempedoinsäure-Exposition wurden bisher nicht untersucht. Es ist anzunehmen, dass Gallensäurebinder die Bioverfügbarkeit von Bempedoinsäure reduzieren könnten. Die gleichzeigte Verabreichung mit Bempedoinsäure wird deshalb nicht empfohlen.
Transportervermittelte Arzneimittelinteraktionen
Interaktionsstudien in vitro deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure sowie deren aktiver Metabolit und die glukuronidierte Form keine Substrate typischer Arzneimittel-Transportproteine sind, mit Ausnahme von Bempedoinsäureglukuronid, welches ein OAT3-Substrat ist.
Cytochrom-P450-Substrate
Interaktionsstudien in vitro deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure sowie deren aktiver Metabolit und Glukuronid-Formen nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden und mit diesen keine Interaktionen eingehen.
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermassen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder die N-Acetyltransferase metabolisiert werden.
Antazida
Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Absorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Absorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Cimetidin
Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
Probenecid
Probenecid, ein Inhibitor der Glukuronidkonjugation, wurde untersucht, um die potenzielle Wirkung dieser Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure zu bewerten. Die Anwendung von Bempedoinsäure 180 mg bei Steady-State-Konzentrationen von Probenecid führte zu einer Vergrösserung der AUC von Bempedoinsäure auf das 1,7-Fache und einer Erhöhung der Cmax von Bempedoinsäure auf das 1,2-Fache. Die AUC und die Cmax des aktiven Metaboliten von Bempedoinsäure (ESP15228) waren auf das 1,9- bzw. 1,5-Fache erhöht. Diese Erhöhungen werden als nicht klinisch bedeutsam angesehen und es ergeben sich keine Auswirkungen auf die Dosierungsempfehlungen.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Nustendi ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nustendi bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Monotherapie mit Bempedoinsäure haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Da Bempedoinsäure die Cholesterinsynthese und möglicherweise auch die Synthese anderer, für die normale Entwicklung des Föten benötigter Cholesterinderivate vermindert, kann Nustendi bei Gabe an schwangere Frauen das ungeborene Kind schädigen. Nustendi ist vor der Empfängnis oder unverzüglich nach Kenntnis einer Schwangerschaft abzusetzen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Aufgrund des Potenzials für schädliche Auswirkungen dürfen Frauen, die Nustendi einnehmen, ihre Kinder nicht stillen. Nustendi ist während der Stillzeit kontraindiziert.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Nustendi auf die Fertilität beim Menschen vor. Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien sind keine Auswirkungen von Nustendi auf Reproduktion oder Fertilität zu erwarten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenNustendi hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Jedoch sollte beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass bei Anwendung von Nustendi und Ezetimib über Schwindel berichtet wurde (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nustendi waren Hyperurikämie (4,7 %) und Obstipation (4,7 %).
In placebokontrollierten Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie (n = 3'621) mit Bempedoinsäure brachen mehr Patienten unter Bempedoinsäure als unter Placebo die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus. 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in einer Extremität (0,4 % versus. 0) und Übelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren. Das Sicherheitsprofil in der kardiovaskulären Outcomes-Studie mit Bempedoinsäure (n = 13'965) entsprach dem in den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie beschriebenen, allgemeinen Sicherheitsprofil.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die für Nustendi, Bempedoinsäure und Ezetimib berichteten unerwünschten Wirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Unerwünschte Wirkungen von Nustendi
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Hämoglobin erniedrigt
Selten: Thrombozytoseb, Leukopenieb
Nicht bekannt: Thrombozytopeniea
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Ausschlag, Anaphylaxie und Angioödema
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gichtb, Hyperurikämiec, Verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Nicht bekannt: Depressiona
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
Nicht bekannt: Parästhesiea
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie
Gelegentlich: Hitzewallunga
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten
Nicht bekannt: Dyspnoea
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerzen oder abdominale Beschwerdend, Übelkeit, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis
Gelegentlich: Dyspepsiea, gastroösophageale Refluxkrankheita
Nicht bekannt: Pankreatitisa
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhte Werte im Leberfunktionstest, Aspartataminotransferase erhöhta, b
Gelegentlich: Alaninaminotransferase erhöhta, b, Gammaglutamyltransferase erhöhta
Nicht bekannt: Hepatitisa, Cholelithiasisa, Cholezystitisa, Ikterusa
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritusa
Nicht bekannt: Erythema multiformea
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, CPK im Blut erhöhta, b
Gelegentlich: Nackenschmerzena, Muskelschwächea, Sehnenrupturb
Nicht bekannt: Myopathie/Rhabdomyolysea, Myositisa
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Glomeruläre Filtrationsrate erniedrigtb, Kreatinin im Blut erhöht
Gelegentlich: Blutharnstoff erhöht
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie, Ermüdung
Gelegentlich: Brustschmerzena, Schmerzena, Peripheres Ödema
a Mit Ezetimib beobachtete unerwünschte Wirkungen
b Mit Bempedoinsäure beobachtete unerwünschte Wirkungen
c Hyperurikämie umfasst Hyperurikämie und Harnsäure erhöht.
d Abdominalschmerz oder abdominale Beschwerden beinhaltet Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch und abdominale Beschwerden.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Sehnenruptur
Bempedoinsäure ist mit einem erhöhten Risiko für Sehnenruptur oder -verletzung assoziiert. In klinischen Studien traten Sehnenrupturen bei 0,2 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten auf, verglichen mit 0 % der Patienten, die Placebo erhielten. Betroffene Lokalisationen waren die Rotatorenmanschette (Schultergelenk), Bizepssehne und Achillessehne. Die Sehnenrupturen traten in den ersten Wochen bis Monaten der Behandlung mit Bempedoinsäure auf. Sehnenrupturen können mit erhöhter Häufigkeit bei Patienten auftreten, die über 60 Jahre alt sind, Kortikosteroide oder Fluorchinolone einnehmen, eine Niereninsuffizienz haben oder bei denen bereits Sehnenerkrankungen in der Vorgeschichte vorliegen.
Wenn bei einem Patienten eine Sehnenruptur auftritt, ist die Nustendi unverzüglich abzusetzen. Wenn bei einem Patienten Gelenkschmerzen, -schwellungen oder -entzündungen auftreten, ist die Absetzung von Nustendi zu erwägen. Die Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur zu ruhen und sich bei Symptomen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur an ihren Arzt zu wenden. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen oder Sehnenrupturen in der Vorgeschichte ist eine therapeutische Alternative zu erwägen.
Erhöhte Harnsäurewerte im Serum
Nustendi erhöht die Harnsäurewerte im Serum, vermutlich aufgrund der Hemmung der OAT2abhängigen renalen tubulären Sekretion durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Unter Nustendi wurde nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 35,7 Mikromol/l (0,6 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen der Harnsäurewerte im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Für Nustendi liegen keine Berichte über Gicht vor. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure wurde Gicht von 1,4 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,4 % der Patienten unter Placebo berichtet. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten nach 3 Monaten eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 47,6 Mikromol/l (0,8 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet, und Gicht wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (3,1 %) ebenfalls häufiger berichtet als unter Placebo (2,1 %). In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten mit Gicht häufiger eine Vorgeschichte von Gicht und/oder Harnsäure-Ausgangswerten über der ULN (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkungen auf Serumkreatinin und den Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel im Serum
Nustendi erhöht den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum. Unter Nustendi wurde nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Serumkreatininwerte um 1,8 Mikromol/l (0,02 mg/dl) und eine mittlere Erhöhung des BUN um 1,0 mmol/l (2,7 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf; daraufhin blieben die Werte stabil und gingen nach Absetzen der Therapie wieder auf die Ausgangswerte zurück. Ein ähnlicher mittlerer Anstieg des Serumkreatinins (5,8 Mikromol/l [0,066 mg/dl]) und BUN (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) wurden mit Bempedoinsäure in der kardiovaskulären Outcomes-Studie beobachtet.
Die beobachteten Erhöhungen des Kreatininspiegels im Serum stehen möglicherweise im Zusammenhang mit der Inhibition der OAT2-abhängigen renal-tubulären Sekretion von Kreatinin durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Interaktionen»), was eine dem Arzneimittel inhärente Substratinteraktion darstellt und nicht auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion hinweist. Diese Wirkung ist bei der Deutung veränderter Werte der geschätzten Kreatinin-Clearance bei mit Nustendi behandelten Patienten zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen oder unter Behandlung mit Arzneimitteln, die eine Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erfordern.
Erhöhte Leberenzymwerte
Bei 2,4 % der Patienten, die Nustendi erhielten, wurde von Erhöhungen der Lebertransaminasewerte (AST und/oder ALT) auf ≥3× ULN berichtet, verglichen mit keinem Patienten unter Placebo. In vier Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure betrug die Inzidenz von Erhöhungen (≥3× ULN) der Lebertransaminasewerte (AST und/oder ALT) 0,7 % bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,3 % in der Placebo-Gruppe. In kontrollierten klinischen Studien zur Kombination von Ezetimib mit gleichzeitig eingeleiteter Statinbehandlung betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender erhöhter (≥3× ULN) Lebertransaminasewerte 1,3 % bei Patienten, die Ezetimib mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur ein Statin erhielten. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie traten Erhöhungen der Lebertransaminasewerte von >3× ULN bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (1,6 %) ebenfalls häufiger auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten (1,0 %). Die erhöhten Transaminasewerte unter Bempedoinsäure oder Ezetimib verliefen im Allgemeinen asymptomatisch, waren nicht mit erhöhten Bilirubinwerten ≥2× ULN oder einer Cholestase verbunden und gingen bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie auf die Ausgangswerte zurück.
Verminderte Hämoglobinwerte
In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure wurde bei 4,6 % der Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der Hämoglobinwerte gegenüber den Ausgangswerten um ≥2 g/dl und unter die untere Grenze des Normalbereichs (LLN) beobachtet. Abnahmen der Hämoglobinwerte um mehr als 5 g/dl und < LLN wurden mit ähnlicher Häufigkeit von der Bempedoinsäure- und der Placebo-Gruppe berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Abnahmen der Hämoglobinwerte traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Unter den Patienten mit normalen Hämoglobinwerten zu Studienbeginn kam es bei 1,4 % der Patienten in der Nustendi-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe während der Behandlung zu Hämoglobinwerten unter der LLN. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde Anämie von 2,5 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie wurden ähnliche Abnahmen der Hämoglobinwerte beobachtet, und auch Anämie wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (4,7 %) ebenfalls häufiger berichtet als unter Placebo (3,9 %).
Erhöhte Thrombozytenzahl
Bei etwa 9,5 % der Patienten mit Bempedoinsäure (versus 4,1 % unter Placebo) lagen ein- oder mehrmalig Thrombozytenzahlen von 100 × 109/l oder höher vor. Diese Erhöhungen der Thrombozytenzahl waren asymptomatisch, gingen nicht mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse einher und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich.
Verminderte Leukozytenzahl
Bei etwa 8,7 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten mit Leukozyten-Ausgangswerten im Normbereich (versus 6,2 % unter Placebo) fiel ein- oder mehrmalig die Leukozytenzahl unter die Untergrenze des Normbereichs. Diese verminderten Leukozytenzahlen waren in der Regel asymptomatisch und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich. In klinischen Studien bestand ein geringfügiges Ungleichgewicht in Bezug auf Infektionen der Haut und Weichteilgewebe einschliesslich Cellulitis (0,7 % versus 0,3%), bei anderen Infektionen gab es hingegen keine Ungleichgewichte.
Erhöhte Kreatinkinase
Bei etwa 1,0 % der Patienten mit Bempedoinsäure (versus 0,5 % unter Placebo) wurden ein- oder mehrmalig CK-Werte in 5-facher Höhe des Normwertes oder höher gemessen, und bei 0,4 % (versus 0,2 % unter Placebo) kamen CK-Erhöhungen auf das 10-Fache oder mehr vor.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungNustendi
Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung von Nustendi vor. Bei einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und erforderliche unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
Bempedoinsäure
In klinischen Studien wurden Dosen bis zu 240 mg/Tag (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) ohne Hinweise auf Toxizität verabreicht. In tierexperimentellen Studien wurden bei Expositionen bis zu dem 14-Fachen der Exposition bei Patienten, die Bempedoinsäure 180 mg einmal täglich erhielten, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
Ezetimib
In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Gabe von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5'000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3'000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Wirkungen beobachtet.
Einige Fälle von Überdosierung mit Ezetimib wurden berichtet; meistens traten keine unerwünschten Wirkungen auf. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
Noch nicht zugewiesen.
Wirkungsmechanismus
Nustendi enthält Bempedoinsäure und Ezetimib, zwei LDL-C-senkende Bestandteile mit einander ergänzenden Wirkmechanismen. Nustendi senkt erhöhte LDL-C-Spiegel durch die duale Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber und der Cholesterinabsorption im Darm.
Bempedoinsäure
Bempedoinsäure ist ein Inhibitor der Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACL), der mittels Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber die LDL-C-Spiegel senkt. ACL ist ein der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase vorgeschaltetes Enzym bei der Cholesterinbiosynthese. Bempedoinsäure muss durch Coenzym A (CoA) aktiviert und mithilfe der Very long-chain acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1) zu ETC-1002-CoA umgewandelt werden. ACSVL1 wird hauptsächlich in der Leber exprimiert, nicht aber in der Skelettmuskulatur. Die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA führt zu einer erniedrigten Cholesterinsynthese in der Leber und senkt durch die Hochregulation der LDL-Rezeptoren die LDL-C-Spiegel im Blut. Darüber hinaus wird durch die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA gleichzeitig auch die Fettsäurebiosynthese in der Leber supprimiert.
Ezetimib
Ezetimib senkt die Cholesterinwerte im Blut durch Hemmung der Absorption von Cholesterin im Dünndarm. Auf molekularer Ebene greift Ezetimib an dem Steroltransporter Niemann-Pick-C1-Like-1 (NPC1L1) an, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist. Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinabsorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Dies bedingt eine Abnahme der Cholesterinspeicher in der Leber und eine Zunahme der LDL-Rezeptoren, wodurch Cholesterin aus dem Blut entfernt wird. Dieser besondere Mechanismus ergänzt den Wirkmechanismus von Bempedoinsäure.
Pharmakodynamik
Die Verabreichung von Bempedoinsäure und Ezetimib alleine oder in Kombination mit anderen lipidmodifizierenden Arzneimitteln senkt bei Patienten mit Hypercholesterinämie die Werte für LDL-C, Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non HDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Gesamtcholesterin (GC) und das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP).
Da bei Patienten mit Diabetes ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen besteht, wurden in die klinischen Studien zu Bempedoinsäure auch Patienten mit Diabetes mellitus aufgenommen. In der Untergruppe der Diabetes-Patienten wurden niedrigere HbA1c-Werte beobachtet als unter Placebo (durchschnittlich 0,2 %). Bei Patienten ohne Diabetes wurde bei den HbA1c-Werten kein Unterschied zwischen Bempedoinsäure und Placebo beobachtet, und die Hypoglykämieraten zeigten ebenfalls keine Unterschiede.
Kardiale Elektrophysiologie
Für Bempedoinsäure wurde eine QT-Studie durchgeführt. Bei einer Dosis von 240 mg (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) führt Bempedoinsäure nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QT-Intervalls.
Die Wirkung von Ezetimib oder der Kombinationsbehandlung Nustendi auf das QT-Intervall wurde nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie
Die Wirksamkeit von Nustendi wurde in der Studie 1002-053) beurteilt. Die Studie war eine 12wöchige 4-armige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und Hyperlipidämie. Die Patienten, die im Verhältnis 2:2:2:1 randomisiert wurden, erhielten entweder Nustendi oral in einer Dosis von 180 mg/10 mg pro Tag (n = 86), Bempedoinsäure 180 mg pro Tag (n = 88), Ezetimib 10 mg pro Tag (n = 86) oder Placebo einmal täglich (n = 41) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer Statintherapie. Die Mehrzahl der Patienten erhielt eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie, die aus einer maximalen verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes oder sehr hohes kardiovaskuläres Risiko auf. Die Patienten wurden nach kardiovaskulärem Risiko und Intensität der Statintherapie zu Studienbeginn stratifiziert. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
Die demographischen Merkmale sowie die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 30 bis 87 Jahre), 50 % waren ≥65 Jahre alt, 50 % waren Frauen, 81 % waren Weisse, 17 % waren Schwarze, 1 % waren Asiaten und 1 % waren Sonstige. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 61 % der Patienten unter Nustendi, 69 % der Patienten unter Bempedoinsäure, 63 % der Patienten unter Ezetimib und 66 % der Patienten unter Placebo eine Statintherapie; 36 % der Patienten unter Nustendi, 35 % der Patienten unter Bempedoinsäure, 29 % der Patienten unter Ezetimib und 41 % der Patienten unter Placebo erhielten eine hochintensive Statintherapie. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). Die meisten Patienten (94 %) durchliefen die gesamte Studie.
Nustendi führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Senkung der LDL-C-Werte zwischen Studienbeginn und Woche 12 (38,0 %; 95%-KI: 46,5 %, 29,6 %; p < 0,001). Die maximalen LDL-C-senkenden Wirkungen wurden bereits in Woche 4 beobachtet, und die Wirksamkeit wurde über den Verlauf der Studie aufrechterhalten.
Anwendung von Bempedoinsäure unter Hintergrundtherapie mit Ezetimib
Die Studie 1002-048 war eine 12-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zu primärer Hyperlipidämie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Bempedoinsäure gegenüber Placebo bei der Reduzierung des LDL-C-Werts bei zusätzlicher Gabe zu Ezetimib bei Patienten mit erhöhtem LDL-C-Wert, die eine Statin-Intoleranz in der Anamnese aufwiesen und nicht mehr als die geringste zugelassene Anfangsdosis eines Statins vertrugen. Die Studie umfasste 269 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um 12 Wochen lang entweder Bempedoinsäure (n = 181) oder Placebo (n = 88) als Zusatztherapie zu Ezetimib 10 mg täglich zu erhalten.
Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 55 % waren ≥65 Jahre alt, 61 % waren Frauen, 89 % waren Weisse, 8 % waren Schwarze, 2 % waren Asiaten und 1 % waren Sonstige. Der mittlere LDL-C-Wert bei Baseline betrug 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 33 % der Patienten unter Bempedoinsäure gegenüber 28 % der Patienten unter Placebo eine Statin-Therapie bei maximal den geringsten zugelassenen Dosen. Die Anwendung von Bempedoinsäure bei Patienten unter einer Ezetimib-Hintergrundtherapie führte zu einer signifikanten Reduzierung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 12, verglichen mit Placebo und Ezetimib (p < 0,001). Die Anwendung von Bempedoinsäure mit einer Ezetimib-Hintergrundtherapie führte ausserdem zu einer signifikanten Reduzierung von Non-HDL-C, Apo B und TC.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei der Prävention von kardiovaskulären Ereignissen
Studie 1002-043 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie bei 13'970 erwachsenen Patienten mit nachgewiesener atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) (70 %) oder hohem Risiko für eine atherosklerotische CVD (30 %). Die Patienten mit nachgewiesener CVD hatten eine dokumentierte koronare Herzkrankheit, symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskuläre atherosklerotische Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Patienten ohne nachgewiesene CVD wurden als Personen mit hohem Risiko für eine CVD betrachtet, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: (1) Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2) bei Frauen über 65 Jahren oder Männern über 60 Jahren, oder (2) ein Reynolds-Risiko-Score > 30 % oder ein SCORE-Risiko-Score > 7,5 % über 10 Jahre oder 3) ein koronarer Calcium-Score > 400 Agatston-Einheiten zu einem beliebigen Zeitpunkt in der Vergangenheit. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Bempedoinsäure 180 mg/Tag (n = 6'992) oder Placebo (n = 6'978) allein oder zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Hintergrundtherapien, die sehr niedrige Dosen von Statinen beinhalten konnten. Insgesamt wurden über 95 % der Patienten bis zum Studienende oder Tod nachbeobachtet, und weniger als 1 % gingen der Nachbeobachtung verloren (Lost-to-Follow-up). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 3,4 Jahre.
Zu Studienbeginn betrug das mittlere Alter 65,5 Jahre, und 48 % der Teilnehmer waren Frauen, 91% waren Weisse. Ausgewählte weitere Ausgangsmerkmale waren Hypertonie (85 %), Diabetes mellitus (46 %), Prädiabetes mellitus (42 %), aktueller Tabakkonsum (22 %), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (21 %) und ein mittlerer Body-Mass-Index von 29,9 kg/m2. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Zu Studienbeginn erhielten 41 % der Patienten mindestens eine lipidmodifizierende Therapie ein, darunter Ezetimib (12 %) und sehr niedrige Dosen von Statinen (23 %).
Bempedoinsäure reduzierte das Risiko für den primären kombinierten Endpunkt Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE-4), bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder koronarer Revaskularisation, signifikant um 13 % verglichen mit Placebo (HR: 0,87; 95%-KI: 0,79, 0,96; p = 0,0037). Zusätzlich wurde das Risiko für den wichtigsten sekundären kombinierten Endpunkt MACE-3 (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo signifikant um 15 % reduziert (HR: 0,85; 95%-KI: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Das Ergebnis für den primären kombinierten Endpunkt war im Allgemeinen über die vordefinierten Subgruppen hinweg konsistent (Alter bei Aufnahme in die Studie, Rasse, ethnische Abstammung, Geschlecht, LDL-C-Kategorie, Statin-Anwendung, Ezetimib-Anwendung und Diabetes). Die Wirkung von Bempedoinsäure auf die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts waren unter anderem eine Reduktion des Risikos für einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt von 27 % und eine Reduktion des Risikos für eine koronare Revaskularisation von 19 % verglichen mit Placebo. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied bei der Reduktion von nicht-tödlichen Schlaganfällen und des kardiovaskulären Sterberisikos verglichen mit Placebo.
Darüber hinaus betrug die Differenz zwischen Bempedoinsäure und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Monat 6 -20 % (95%-KI: -21 %, -19 %).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Swissmedic hat für Nustendi eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung erhöhter Cholesterinwerte gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
PharmakokinetikAbsorption
Nustendi
Die Bioverfügbarkeit von Nustendi Tabletten war ähnlich wie bei gemeinsamer Verabreichung der beiden Wirkstoffe als separate Tabletten. Die Werte für die Cmax von Bempedoinsäure und deren aktiven Metaboliten (ESP15228) waren zwischen den Darreichungsformen ähnlich, die Cmax für Ezetimib-Glukuronid und Ezetimib war jedoch bei Gabe von Nustendi um ca. 13 % bzw. 22 % niedriger als bei gemeinsamer Gabe der separaten Tabletten. Da das Ausmass der Gesamtexposition gegenüber Ezetimib-Glukuronid und Ezetimib ähnlich ist (gemäss AUC), ist nicht zu erwarten, dass eine um 22 % erniedrigte Cmax klinisch bedeutsam ist.
Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet, wenn Ezetimib gleichzeitig mit Bempedoinsäure angewendet wurde. Die AUC und Cmax von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und seiner Glukuronidform) und Ezetimib-Glukuronid stiegen um den Faktor 1,6 bzw. 1,8 an, wenn eine Ezetimib-Einzeldosis zusammen mit Bempedoinsäure im Steady-State eingenommen wurde. Dieser Anstieg ist wahrscheinlich auf eine Inhibition von OATP1B1 durch Bempedoinsäure zurückzuführen, die zu einer verminderten Aufnahme in der Leber und somit zu einer verminderten Elimination von Ezetimib-Glucuronid führt. Die Erhöhungen der AUC und Cmax von Ezetimib betrugen weniger als 20 %.
Bempedoinsäure
Pharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure bei oraler Gabe als 180 mg Tabletten nach einer medianen Zeit von 3,5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht. Die pharmakokinetischen Parameter von Bempedoinsäure werden als Mittelwerte (Standardabweichung [SD]) dargestellt, sofern nichts anderes angegeben. Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das intrazellulär durch ACSVL1 zu ETC-1002-CoA aktiviert wird. Nach Mehrfachdosierung bei Patienten mit Hypercholesterinämie lagen die Cmax und AUC von Bempedoinsäure im Steady-State bei 24,8 (6,9) Mikrogramm/ml bzw. 348 (120) Mikrogramm h/ml. Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure im Steady-State war im Bereich von 120 mg bis 220 mg linear. Nach wiederholter Gabe der empfohlenen Dosis gab es keine zeitabhängigen Änderungen der Pharmakokinetik von Bempedoinsäure, und der Steady-State von Bempedoinsäure wurde nach 7 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Bempedoinsäure betrug ca. 2,3.
Ezetimib
Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Cmax wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist. Ezetimib unterliegt einem ausgeprägten enterohepatischen Recycling.
Einfluss von Nahrung
Nach der Anwendung von Nustendi zusammen mit einem fett- und kalorienreichen Frühstück bei gesunden Probanden war die AUC für Bempedoinsäure und Ezetimib mit dem Nüchternzustand vergleichbar. Im Vergleich zum Nüchternzustand führte die Einnahme zusammen mit Nahrung zu einer Reduzierung der Cmax von Bempedoinsäure und Ezetimib um 30 % bzw. 12 %, und zu einer Reduzierung der AUC und Cmax von Ezetimib-Glukuronid um 12 % bzw. 42 %. Diese Auswirkungen von Nahrung werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
Distribution
Bempedoinsäure
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Bempedoinsäure betrug 18 l. Bempedoinsäure war zu 99,3 %, die glukuronidierte Form zu 98,8 % und der aktive Metabolit ESP15228 zu 99,2 % an Plasmaproteine gebunden. Bempedoinsäure geht nicht in Blutzellen über.
Ezetimib
Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Bempedoinsäure
Der Haupteliminationsweg für Bempedoinsäure ist die Verstoffwechselung zum Acylglukuronid. Ausserdem wird Bempedoinsäure durch eine Aldo-Keto-Reduktase reversibel in einen aktiven Metaboliten (ESP15228) umgewandelt. Das mittlere AUC-Verhältnis des Metaboliten ESP15228 zur Ausgangssubstanz im Plasma nach wiederholter Dosisgabe betrug 18 % und blieb im weiteren Verlauf konstant. Sowohl Bempedoinsäure als auch ESP15228 werden in vitro durch UGT2B7 in inaktive Glukuronidkonjugate umgewandelt. Bempedoinsäure, ESP15228 und deren konjugierte Formen wurden im Plasma nachgewiesen, wobei Bempedoinsäure für den grössten Anteil (46 %) der AUC0-48h verantwortlich war, während deren Glukuronid den zweitgrössten Anteil (30 %) stellte. ESP15228 und sein Glukuronid trugen 10 % bzw. 11 % zur Plasma-AUC0-48h bei.
Die Cmax und AUC im Steady-State des gleich wirksamen aktiven Metaboliten (ESP15228) von Bempedoinsäure bei Patienten mit Hypercholesterinämie lagen im Steady – State bei 3,0 (1,4) Mikrogramm/ml bzw. 54,1 (26,4) Mikrogramm∙h/ml. ESP15228 hatte basierend auf der systemischen Exposition und seinen pharmakokinetischen Eigenschaften wahrscheinlich einen geringfügigen Anteil an der klinischen Gesamtaktivität von Bempedoinsäure.
Ezetimib
Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlichen im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90 % der Gesamtwirkstoffkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf.
Elimination
Bempedoinsäure
Die Steady-State-Clearance (CL/F) von Bempedoinsäure, die anhand einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Patienten mit Hypercholesterinämie ermittelt wurde, betrug 12,1 ml/min nach einmal täglicher Gabe; die renale Clearance von unveränderter Bempedoinsäure machte weniger als 2 % der Gesamt-Clearance aus. Die mittlere (SD) Halbwertszeit von Bempedoinsäure beim Menschen betrug im Steady-State 19 (10) Stunden.
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Bempedoinsäure (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) wurden 62,1 % der gesamten Dosis (Bempedoinsäure und deren Metaboliten) im Urin wiedergefunden, überwiegend als Acylglukuronid-Konjugat von Bempedoinsäure, und 25,4 % wurden in den Fäzes wiedergefunden. Insgesamt weniger als 5 % der verabreichten Dosis wurde als unveränderte Bempedoinsäure in den Fäzes und im Urin ausgeschieden.
Ezetimib
Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg 14C-Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid). Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Bempedoinsäure
Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure und deren Metabolit (ESP15228) wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion oder leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) nach Gabe einer Einzeldosis untersucht (n = 8/Gruppe). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion waren die mittlere Cmax und AUC von Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 11 % bzw. 22 % und bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14 % bzw. 16 % erniedrigt. Es ist nicht zu erwarten, dass dies zu einer verminderten Wirksamkeit führt. Bempedoinsäure wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
Ezetimib
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib an Tag 1 und Tag 14 ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden.
Nierenfunktionsstörungen
Bempedoinsäure
Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure wurde in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht, die an gepoolten Daten aus allen klinischen Prüfungen (n = 2 261) durchgeführt wurde, um die Auswirkungen der Nierenfunktion auf die Steady-State-AUC von Bempedoinsäure zu beurteilen, sowie in einer Pharmakokinetikstudie mit einfacher Dosisgabe bei Probanden mit unterschiedlicher Nierenfunktion. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion waren die mittleren Expositionen gegenüber Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um das 1,4-Fache (90-%-PI: 1,3, 1,4) und das 1,9-Fache (90-%-PI: 1,7, 2,0) erhöht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen nur begrenzte Informationen zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor; in einer Einzeldosisstudie war die AUC von Bempedoinsäure bei Patienten (n = 5) mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um das 2,4-Fache erhöht. Klinische Studien zu Nustendi umfassten keine dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ezetimib
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrössert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Ein weiterer Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation unter multipler Arzneimitteltherapie, u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition gegenüber Gesamt-Ezetimib.
Alter, Gewicht, Geschlecht, Ethnische Herkunft
Bempedoinsäure
Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure wurde weder durch Alter, Geschlecht oder ethnische Herkunft beeinflusst. Das Körpergewicht war eine statistisch signifikante Kovariable. Das unterste Quartil des Körpergewichts (<73 kg) war mit einer etwa 30 % grösseren Exposition assoziiert. Die erhöhte Exposition war nicht klinisch signifikant, und es werden keine gewichtsbezogenen Dosisanpassungen empfohlen.
Ezetimib
Ältere Patienten: In einer Studie mit einmal täglicher Verabreichung von 10 mg Ezetimib über 10 Tage waren die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib bei älteren (≥65 Jahre) gesunden Probanden ungefähr 2fach grösser als bei jüngeren Probanden. Die LDL-C-Senkung und das Sicherheitsprofil sind bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar.
Geschlecht: Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die LDL-C-Senkung als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar.
Präklinische DatenNustendi
Die gleichzeitige Verabreichung von Bempedoinsäure mit Ezetimib-Dosen an Ratten bei systemischen Gesamtexpositionen, die > 50-mal höher waren als die klinische Exposition beim Menschen, führte zu keiner Veränderung des toxikologischen Profils von Bempedoinsäure oder Ezetimib. Bempedoinsäure in Kombination mit Ezetimib hatte keine Veränderung der Auswirkungen auf das embryofetale Entwicklungsprofil von Bempedoinsäure oder Ezetimib zur Folge.
Bempedoinsäure
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Studien zur wiederholten Gabe kam es in den ersten 2 Behandlungswochen bei Ratten bei Expositionen vom ≥9-Fachen und bei Affen bei Expositionen vom ≥15-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg zu Todesfällen. Innerhalb von einigen Stunden nach Dosisgabe trat eine stark verminderte Blutzuckerkonzentration auf, die bei hohen Dosen toxischen Wirkungen vorausging und unbehandelt letal verlief. Bei Ratten wurde ein erhöhtes Lebergewicht und hepatozelluläre Hypertrophie beobachtet, die nach der 1-Monats-Erholung bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4-Fachen der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg teilweise reversibel war. In Tieren wurden bei Dosen unterhalb der Mortalitätsgrenze reversible, unschädliche Veränderungen von Laborwerten, die diese Leberwirkungen widerspiegeln, sowie erniedrigte Werte für Erythrozyten, Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin und Gerinnungsparameter beobachtet. Der NOAEL für ein unerwünschtes Ansprechen in den Langzeitstudien betrug 10 mg/kg/Tag bei Ratten und 60 mg/kg/Tag bei Affen, was einer Exposition unter bzw. 15fach über der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg entspricht.
Mutagenität
In der Standardtestreihe für Genotoxizitätsuntersuchungen wurde kein mutagenes oder klastogenes Potential von Bempedoinsäure festgestellt.
Karzinogenität
In Studien zum kanzerogenen Potential über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren erhöhte Bempedoinsäure die Inzidenz hepatozellulärer Tumore und follikulärer Schilddrüsenkarzinome bei männlichen Ratten und von hepatozellulären Tumoren bei männlichen Mäusen. Da es sich hierbei um häufig in Studien über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren beobachtete Tumoren handelt und der Mechanismus der Tumorgenese Folge eine Aktivierung der nagetier-spezifischen PPAR-alpha ist, wird nicht davon ausgegangen, dass diese Tumoren ein Risiko für den Menschen bedeuten.
Reproduktionstoxizität
Bempedoinsäure war bei trächtigen Kaninchen in Dosen bis zu 80 mg/kg/Tag oder dem 12-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg nicht teratogen oder toxisch für Embryos oder Feten. Trächtige Ratten, die Bempedoinsäure während der Organogenese in einer Dosis von 10, 30, oder 60 mg/kg/Tag erhielten, hatten bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg eine verminderte Anzahl lebensfähiger Feten, und die Gewichte der Feten waren vermindert. Eine erhöhte Inzidenz fetaler Skelettbefunde (gekrümmte Scapula und Rippen) wurden bei allen Dosen beobachtet, bei Expositionen unterhalb der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung zeigten sich bei trächtigen Ratten, die im Verlauf der Trächtigkeit und der Laktation Bempedoinsäure in einer Dosis von 5, 10, 20 oder 30 mg/kg/Tag erhielten, bei ≥20 mg/kg/Tag unerwünschte schädliche Auswirkungen auf das Muttertier auf sowie bei ≥10 mg/kg/Tag Reduzierungen der Anzahl der lebenden Jungtiere sowie des Überlebens ebendieser, des Wachstums sowie des Lernverhaltens und des Gedächtnisses der Jungtiere; dabei lag die Exposition der Muttertiere bei 10 mg/kg/Tag niedriger als die Exposition beim Menschen bei 180 mg ist.
Die Gabe von Bempedoinsäure an männliche und weibliche Ratten vor der Paarung bis zu Tag 7 der Trächtigkeit bei weiblichen Ratten führte bei ≥30 mg/kg/Tag (das 4-Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) zu Zyklusstörungen, einer verminderten Anzahl an Gelbkörpern und Implantationen, bei 60 mg/kg/Tag (das 9-Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) jedoch nicht zu Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder Spermienparameter.
Ezetimib
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In tierexperimentellen Studien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Wirkungen beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
In Studien zur gemeinsamen Anwendung von Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Wirkungen beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Wirkungen waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei der Kombinationstherapie zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition gegenüber Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Werte für Statine und 500- bis 2'000fache AUC-Werte für die aktiven Metaboliten).
Mutagenität
In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial.
Karzinogenität
Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Ezetimib verliefen negativ.
Reproduktionstoxizität
Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen. Ausserdem beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter wiederholter Gabe von 1'000 mg/kg/Tag plazentagängig. Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Wirkungen.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer67586 (Swissmedic).
PackungenPackungen mit 28 und 98 Filmtabletten. [B]
ZulassungsinhaberinDaiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zürich.
Stand der InformationNovember 2024
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