Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Es wurden keine spezifischen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen mit Nustendi durchgeführt. Die möglicherweise mit Nustendi auftretenden Arzneimittelinteraktionen sind die Gleichen wie diejenigen, die in Studien mit Bempedoinsäure oder Ezetimib festgestellt wurden.
Wirkungen der Einzelbestandteile von Nustendi auf andere Arzneimittel
Statine
Die pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bempedoinsäure 180 mg und Simvastatin 40 mg, Atorvastatin 80 mg, Pravastatin 80 mg und Rosuvastatin 40 mg wurden in klinischen Studien untersucht.
Simvastatin: Die Anwendung einer Einzeldosis Simvastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure auf das 2-Fache. Bei gemeinsamer Gabe von Nustendi und Simvastatin ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich bei Patienten, die 80 mg Simvastatin täglich bei Langzeitanwendung ohne Anzeichen von Muskeltoxizität vertragen) zu begrenzen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dosierungsempfehlungen für Simvastatin siehe Fachinformation von Simvastatin.
Pravastatin: Die Anwendung von Pravastatin 80 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Pravastatin um 46 % (auf das 1,5-Fache) bzw. 36 % (auf das 1,4-Fache). Die Anwendung von Pravastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 240 mg im Steady-State führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der AUC und der Cmax von Pravastatinsäure um 99 % (auf das 2-Fache) bzw. 104 % (auf das 2-Fache). Bei gemeinsamer Gabe von Nustendi und Pravastatin sollten Dosen von Pravastatin höher als 40 mg täglich vermieden werden.
Atorvastatin und Rosuvastatin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Bempedoinsäure 180 mg wurde ein Anstieg der AUC von Atorvastatin und Rosuvastatin (gegeben als Einzeldosen) und/oder ihrer Hauptmetaboliten auf das 1,4- bis 1,5-Fache beobachtet. Ein höherer Anstieg wurde beobachtet, wenn diese Statine gleichzeitig mit einer supratherapeutischen Dosis von 240 mg Bempedoinsäure angewendet wurden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
Transportervermittelte Interaktionen
Bempedoinsäure und sein Glukuronid führen in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OATP1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung von Bempedoinsäure und Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 oder OATP1B3 sind (d.h. Bosentan, Fimasartan, Asunaprevir, Glecaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir und Statine wie Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.
Bempedoinsäure inhibiert OAT2 in vitro, wobei es sich möglicherweise um den Mechanismus handelt, der für geringfügige Erhöhungen des Serumkreatinins und der Harnsäure verantwortlich ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Inhibition von OAT2 durch Bempedoinsäure kann ausserdem potenziell die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von OAT2 sind. Bempedoinsäure kann ferner in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OAT3 führen.
Antikoagulanzien
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure CYP2C9 weder hemmt noch indiziert. Da Warfarin in erster Linie über CYP2C9 eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass dessen Pharmakokinetik durch Bempedoinsäure beeinflusst wird. In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der INR bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten.
Bei gemeinsamer Anwendung von Nustendi zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR angemessen zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Orale Kontrazeptiva
Bempedoinsäure hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik des oralen Kontrazeptivums Norethisteron/Ethinylestradiol (eine Wirkstoffkombination, die in der Schweiz nicht zugelassen ist). In klinischen Studien zur Erfassung von Interaktionen hatte Ezetimib keine Wirkung auf die Pharmakokinetik der oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Levonorgestrel. Die Wirkung von Bempedoinsäure oder Ezetimib auf andere Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.
Andere Interaktionen
Bempedoinsäure hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Metformin.
In klinischen Studien zur Erfassung von Interaktionen hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Einzelbestandteile von Nustendi
Fibrate
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Nustendi zusammen mit Fibraten sind nicht erwiesen.
Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentrationen von Gesamt-Ezetimib mässig (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache). Fenofibrat kann die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In einer präklinischen Studie an Hunden führte Ezetimib zu einem erhöhten Cholesteringehalt in der Galle (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Nustendi kann nicht ausgeschlossen werden.
Wenn bei einem Patienten unter Nustendi und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und es sollte eine alternative lipidsenkende Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ciclosporin
In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4fach vergrössert (Bereich von 2,3- bis 7,9fach), verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Nierenfunktionsstörung, der Ciclosporin und mehrere andere Arzneimittel erhielt, eine 12fach grössere Exposition gegenüber Gesamt-Ezetimib auf als die Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrösserung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrösserung), verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Studie zur Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei Patienten nach einer Nierentransplantation wurde nicht durchgeführt. Eine Therapie mit Nustendi ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Nustendi und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gallensäurebinder (wie Colestyramin)
Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib plus Ezetimib-Glukuronid) um ca. 55 %. Die Auswirkungen von Gallensäurebindern wie Colestyramin auf die Bempedoinsäure-Exposition wurden bisher nicht untersucht. Es ist anzunehmen, dass Gallensäurebinder die Bioverfügbarkeit von Bempedoinsäure reduzieren könnten. Die gleichzeigte Verabreichung mit Bempedoinsäure wird deshalb nicht empfohlen.
Transportervermittelte Arzneimittelinteraktionen
Interaktionsstudien in vitro deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure sowie deren aktiver Metabolit und die glukuronidierte Form keine Substrate typischer Arzneimittel-Transportproteine sind, mit Ausnahme von Bempedoinsäureglukuronid, welches ein OAT3-Substrat ist.
Cytochrom-P450-Substrate
Interaktionsstudien in vitro deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure sowie deren aktiver Metabolit und Glukuronid-Formen nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden und mit diesen keine Interaktionen eingehen.
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermassen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder die N-Acetyltransferase metabolisiert werden.
Antazida
Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Absorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Absorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Cimetidin
Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
Probenecid
Probenecid, ein Inhibitor der Glukuronidkonjugation, wurde untersucht, um die potenzielle Wirkung dieser Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure zu bewerten. Die Anwendung von Bempedoinsäure 180 mg bei Steady-State-Konzentrationen von Probenecid führte zu einer Vergrösserung der AUC von Bempedoinsäure auf das 1,7-Fache und einer Erhöhung der Cmax von Bempedoinsäure auf das 1,2-Fache. Die AUC und die Cmax des aktiven Metaboliten von Bempedoinsäure (ESP15228) waren auf das 1,9- bzw. 1,5-Fache erhöht. Diese Erhöhungen werden als nicht klinisch bedeutsam angesehen und es ergeben sich keine Auswirkungen auf die Dosierungsempfehlungen.