Präklinische Daten

Nustendi
Die gleichzeitige Verabreichung von Bempedoinsäure mit Ezetimib-Dosen an Ratten bei systemischen Gesamtexpositionen, die > 50-mal höher waren als die klinische Exposition beim Menschen, führte zu keiner Veränderung des toxikologischen Profils von Bempedoinsäure oder Ezetimib. Bempedoinsäure in Kombination mit Ezetimib hatte keine Veränderung der Auswirkungen auf das embryofetale Entwicklungsprofil von Bempedoinsäure oder Ezetimib zur Folge.
Bempedoinsäure
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Studien zur wiederholten Gabe kam es in den ersten 2 Behandlungswochen bei Ratten bei Expositionen vom ≥9-Fachen und bei Affen bei Expositionen vom ≥15-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg zu Todesfällen. Innerhalb von einigen Stunden nach Dosisgabe trat eine stark verminderte Blutzuckerkonzentration auf, die bei hohen Dosen toxischen Wirkungen vorausging und unbehandelt letal verlief. Bei Ratten wurde ein erhöhtes Lebergewicht und hepatozelluläre Hypertrophie beobachtet, die nach der 1-Monats-Erholung bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4-Fachen der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg teilweise reversibel war. In Tieren wurden bei Dosen unterhalb der Mortalitätsgrenze reversible, unschädliche Veränderungen von Laborwerten, die diese Leberwirkungen widerspiegeln, sowie erniedrigte Werte für Erythrozyten, Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin und Gerinnungsparameter beobachtet. Der NOAEL für ein unerwünschtes Ansprechen in den Langzeitstudien betrug 10 mg/kg/Tag bei Ratten und 60 mg/kg/Tag bei Affen, was einer Exposition unter bzw. 15fach über der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg entspricht.
Mutagenität
In der Standardtestreihe für Genotoxizitätsuntersuchungen wurde kein mutagenes oder klastogenes Potential von Bempedoinsäure festgestellt.
Karzinogenität
In Studien zum kanzerogenen Potential über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren erhöhte Bempedoinsäure die Inzidenz hepatozellulärer Tumore und follikulärer Schilddrüsenkarzinome bei männlichen Ratten und von hepatozellulären Tumoren bei männlichen Mäusen. Da es sich hierbei um häufig in Studien über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren beobachtete Tumoren handelt und der Mechanismus der Tumorgenese Folge eine Aktivierung der nagetier-spezifischen PPAR-alpha ist, wird nicht davon ausgegangen, dass diese Tumoren ein Risiko für den Menschen bedeuten.
Reproduktionstoxizität
Bempedoinsäure war bei trächtigen Kaninchen in Dosen bis zu 80 mg/kg/Tag oder dem 12-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg nicht teratogen oder toxisch für Embryos oder Feten. Trächtige Ratten, die Bempedoinsäure während der Organogenese in einer Dosis von 10, 30, oder 60 mg/kg/Tag erhielten, hatten bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg eine verminderte Anzahl lebensfähiger Feten, und die Gewichte der Feten waren vermindert. Eine erhöhte Inzidenz fetaler Skelettbefunde (gekrümmte Scapula und Rippen) wurden bei allen Dosen beobachtet, bei Expositionen unterhalb der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung zeigten sich bei trächtigen Ratten, die im Verlauf der Trächtigkeit und der Laktation Bempedoinsäure in einer Dosis von 5, 10, 20 oder 30 mg/kg/Tag erhielten, bei ≥20 mg/kg/Tag unerwünschte schädliche Auswirkungen auf das Muttertier auf sowie bei ≥10 mg/kg/Tag Reduzierungen der Anzahl der lebenden Jungtiere sowie des Überlebens ebendieser, des Wachstums sowie des Lernverhaltens und des Gedächtnisses der Jungtiere; dabei lag die Exposition der Muttertiere bei 10 mg/kg/Tag niedriger als die Exposition beim Menschen bei 180 mg ist.
Die Gabe von Bempedoinsäure an männliche und weibliche Ratten vor der Paarung bis zu Tag 7 der Trächtigkeit bei weiblichen Ratten führte bei ≥30 mg/kg/Tag (das 4-Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) zu Zyklusstörungen, einer verminderten Anzahl an Gelbkörpern und Implantationen, bei 60 mg/kg/Tag (das 9-Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) jedoch nicht zu Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder Spermienparameter.
Ezetimib
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In tierexperimentellen Studien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Wirkungen beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
In Studien zur gemeinsamen Anwendung von Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Wirkungen beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Wirkungen waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei der Kombinationstherapie zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition gegenüber Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Werte für Statine und 500- bis 2'000fache AUC-Werte für die aktiven Metaboliten).
Mutagenität
In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial.
Karzinogenität
Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Ezetimib verliefen negativ.
Reproduktionstoxizität
Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen. Ausserdem beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter wiederholter Gabe von 1'000 mg/kg/Tag plazentagängig. Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Wirkungen.