Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03AK14
Wirkungsmechanismus
Atectura Breezhaler ist eine Kombination aus Indacaterol, einem lang wirksamen beta2-adrenergen Agonisten (LABA), und Mometasonfuroat, einem inhalativen synthetischen Kortikosteroid (ICS). Nach der oralen Inhalation wirkt Indacaterol lokal als Bronchodilatator auf die Atemwege und Mometasonfuroat reduziert die lokale Entzündungen in den Atemwegen.
Indacaterol
Indacaterol ist ein langwirksamer beta2-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologischen Wirkungen von Beta2-Adrenorezeptor-Agonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulierung der intrazellulären Adenylzyklase zurückführen, jenem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem AMP bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur.
Obwohl beta2-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und beta1-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren im menschlichen Herzen sind, gibt es auch im menschlichen Herzen beta2-adrenerge Rezeptoren, die 10% bis 50% aller adrenergen Rezeptoren ausmachen. Die genaue Funktion der beta2-adrenergen Rezeptoren im Herzen ist unbekannt, aber ihr Vorkommen deutet auf die Möglichkeit hin, dass auch hochselektive beta2-adrenerge Agonisten kardiale Wirkungen haben können.
Mometasonfuroat
Mometasonfuroat ist ein synthetisches Kortikosteroid mit hoher Affinität zu Glucocorticoid-Rezeptoren und lokalen entzündungshemmenden Eigenschaften. Studien mit Asthma-Patienten haben gezeigt, dass inhalatives Mometasonfuroat ein günstiges Verhältnis von pulmonaler zu systemischer Wirkung bietet. Der Wirkungsmechanismus von Mometasonfuroat beruht wahrscheinlich zu einem grossen Teil auf der Fähigkeit, die Freisetzung von Mediatoren der Entzündungskaskade zu hemmen. In vitro hemmt Mometasonfuroat die Freisetzung von Leukotrienen (LT) aus Leukozyten von Patienten mit Allergien. In der Zellkultur zeigte Mometasonfuroat eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der Synthese und der Freisetzung von IL-1, IL-5, IL-6 und TNFα. Mometasonfuroat hemmt ebenfalls wirksam die Leukotrienproduktion und ist darüber hinaus ein äusserst wirksamer Inhibitor der Produktion von Th2-Zytokinen, IL-4 und IL-5 aus humanen CD4+-T-Zellen.
Pharmakodynamik
Klinische Daten stützen die Hypothese, dass die Bronchodilatation mit Indacaterol in Verbindung mit der entzündungshemmenden Wirkung von Mometasonfuroat zu einer verbesserten Lungenfunktion und Asthmakontrolle führen kann. Die klinischen Studien mit Atectura Breezhaler ergaben eine bessere Lungenfunktion, wenn Atectura Breezhaler 150/80, 150/160, 150/320 Mikrogramm einmal täglich mit Mometasonfuroat (MF) 200, 400 Mikrogramm einmal täglich und 400 Mikrogramm zweimal täglich und Placebo verglichen wurde.
Das pharmakodynamische Reaktionsprofil von Atectura Breezhaler zeichnet sich durch eine schnell einsetzende Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung (siehe «Klinische Wirksamkeit») und eine anhaltende Wirkung über das 24-Stunden-Dosierintervall aus, wie die Verbesserungen des forcierten exspiratorischen Volumens innerhalb der ersten Sekunde (Trough-FEV1) im Vergleich zur Vergleichsmedikation 24 Stunden nach der Anwendung zeigen.
Auswirkungen auf das QTc-Intervall
Die Wirkungen von Atectura Breezhaler auf das QTc-Intervall wurden nicht in einer gründlichen QT(TQT)-Studie bewertet.
Für Mometasonfuroat sind keine QTc-verlängernden Eigenschaften bekannt. Basierend auf einer TQT-Studie mit Indacaterol-Monotherapie wird nicht erwartet, dass Atectura Breezhaler die QTc-Intervalle bei klinischen Dosierungen verlängert.
Klinische Wirksamkeit
In zwei randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien (PALLADIUM und QUARTZ) mit unterschiedlicher Studiendauer wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei Erwachsenen und Jugendlichen mit Asthma untersucht.
Die Studie PALLADIUM war eine 52-wöchige Zulassungsstudie, in der Atectura Breezhaler 150/160 Mikrogramm einmal täglich (N=439) und 150/320 Mikrogramm einmal täglich (N=445) unter Verwendung des Breezhalers im Vergleich mit Mometasonfuroat (MF) 400 Mikrogramm einmal täglich (N=444) und 800 Mikrogramm pro Tag, das als 400 Mikrogramm zweimal täglich (N=442) gegeben wurde, beurteilt wurden. Ein dritter aktiver Kontrollarm umfasste Studienteilnehmer, die zweimal täglich mit Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat (SAL/FP) 50/500 Mikrogramm behandelt wurden (N=446). Alle Studienteilnehmer mussten Asthmasymptome aufweisen und mindestens 3 Monate vor Studienbeginn mit einem inhalativen Kortikosteroid (ICS) mit oder ohne LABA als Erhaltungstherapie behandelt worden sein. Beim Screening wiesen 30% der Patienten im Vorjahr Exazerbationen in der Vorgeschichte auf. Bei Studieneintritt waren die häufigsten berichteten Asthma-Behandlungen eine mittlere und hohe Dosis ICS (27%) oder LABA und eine niedrige Dosis ICS (69%).
Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von entweder Atectura Breezhaler 150/160 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 400 Mikrogramm einmal täglich oder Atectura Breezhaler 150/320 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 400 Mikrogramm zweimal täglich, gemessen anhand des Trough-FEV1 in Woche 26.
Mometasonfuroat (MF) 160 (mittlere Dosis) bzw. 320 (hohe Dosis) Mikrogramm im Atectura Breezhaler einmal täglich sind vergleichbar mit MF 400 Mikrogramm einmal täglich (mittlere Dosis) bzw. 800 Mikrogramm (gegeben als 400 Mikrogramm zweimal täglich, hohe Dosis) unter Verwendung eines Multidosis-Trockenpulverinhalators.
Atectura Breezhaler 150/160 und 150/320 Mikrogramm einmal täglich zeigten beide statistisch signifikante Verbesserungen des Trough-FEV1 in Woche 26 und des Asthma Control Questionnaire (ACQ-7), im Vergleich zu MF 400 Mikrogramm einmal bzw. zweimal täglich (siehe Tabelle 1).
Für Informationen zu anderen Endpunkten, siehe Tabelle 1 und 2.
Lungenfunktion und Symptome
Tabelle 1: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte

* Trough-FEV1: der Mittelwert aus den beiden FEV1-Werten, gemessen die 23 Stunden und 15 Minuten bzw. und 23 Stunden und 45 Minuten nach der Abenddosis gemessen wurden.
** Mittelwert für die Behandlungsdauer.
Sekundär wurden auch die mittlerere Peak Expiratory Flow (PEF) am Morgen und Abend, Anteil ACQ-Responder (Prozentsatz der Patienten, die beim ACQ einen minimalen klinisch wichtigen Unterschied (MCID) gegenüber dem Ausgangswert ≥0,5 erreichten), Prozentsatz der Tage, an denen keine Notfallmedikation erforderlich war, der Prozentsatz der symptomfreien Tage sowie die Resultate nach 52 Wochen untersucht. Auch für diese sekundären Endpunkte wurden im Einklang mit den oben gezeigten Ergebnissen günstigere Werte für die beantragte Kombination gegenüber Mometason allein gefunden. Im Vergleich zu Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat wurden für Atectura Breezhaler vor allem betreffend spirometrische Variablen bessere Werte beobachtet.
Atectura Breezhaler 150/160 und 150/320 Mikrogramm einmal täglich zeigten beide eine Verringerung bei der jährlichen Rate der mittelschweren oder schweren Exazerbationen um 53% bzw. 35%, im Vergleich mit Mometasonfuroat (MF) 400 Mikrogramm ein- bzw. zweimal täglich. Die Verringerung bei den schweren Exazerbationen betrug 54% bzw. 29%.
Vorab festgelegte gepoolte Analyse
Atectura Breezhaler 150/320 Mikrogramm einmal täglich wurde ausserdem als aktiver Komparator in einer anderen Phase-III-Studie (IRIDIUM) untersucht, in der alle Studienteilnehmer anamnestisch Asthma-Exazerbationen im vorangegangenen Jahr aufwiesen, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden erforderten. Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der IRIDIUM- und der PALLADIUM-Studie durchgeführt, bei der Atectura Breezhaler 150/320 µg einmal täglich mit Salmeterol/Fluticason 50/500 µg zweimal täglich in Bezug auf die Endpunkte des FEV1-Talwerts und des ACQ-7 in Woche 26 und der auf das Jahr hochgerechneten Exazerbationsrate verglichen wurde. Die gepoolte Analyse zeigte, dass es unter Atectura Breezhaler im Vergleich mit Salmeterol/Fluticason in Woche 26 zu einer Verbesserung des FEV1-Talwerts und des ACQ-7-Scores gekommen war.
Eintritt der Wirkung
In der PALLADIUM-Studie zeigte Atectura Breezhaler einen schnellen Eintritt der bronchodilatatorischen Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung.
Bei der QUARTZ-Studie handelte es sich um eine 12-wöchige Studie zur Bewertung von Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich (N = 398) zur Inhalation mit dem Breezhaler gegenüber MF 200 Mikrogramm einmal täglich (N = 404). Alle Studienteilnehmer mussten mindestens 1 Monat vor Studienbeginn Symptome aufweisen und eine Erhaltungstherapie zur Behandlung von Asthma mit einem niedrig dosierten ICS (mit oder ohne LABA) erhalten. Bei Studieneintritt waren die häufigsten berichteten Asthmamedikamente eine niedrige Dosis ICS (43%) und LABA/niedrige Dosis ICS (56%). Der primäre Endpunkt dieser Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 200 Mikrogramm einmal täglich in Bezug auf den Trough-FEV1-Wert in Woche 12.
MF 80 Mikrogramm (niedrige Dosis), einmal täglich verabreicht mithilfe des Atectura Breezhalers, ist vergleichbar mit MF 200 Mikrogramm, einmal täglich (niedrige Dosis) verabreicht mithilfe des Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalators.
Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Trough-FEV1 gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 und des Asthma Control Questionnaire(ACQ-7)-Scores, verglichen mit MF 200 Mikrogramm einmal täglich. Für weitere Informationen, siehe Tabelle 2.
Tabelle 2: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in der QUARTZ-Studie in Woche 12

* MF: Mometasonfuroat
** Trough-FEV1: der Mittelwert aus den beiden FEV1-Werten, die 23 Stunden bzw. 15 Minuten und 23 Stunden und 45 Minuten nach der Abenddosis gemessen wurden.