Präklinische Daten

Kombination aus Indacaterol und Mometasonfuroat
Die Befunde der 13-wöchigen Studien zur Inhalationstoxizität waren überwiegend auf Mometasonfuroat zurückzuführen und stellten typische pharmakologische Wirkungen von Glucocorticoiden dar. Erhöhte Herzfrequenzen und Myokardläsionen im Zusammenhang mit Indacaterol waren bei Hunden nach Verabreichung von Indacaterol/Mometasonfuroat oder Indacaterol allein zu beobachten.
Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat Mometasonfuroat ist bisher nicht an trächtigen Tieren untersucht worden.
Indacaterol
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Zu den Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind, gehörten Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) und Myokardläsionen beim Hund. Während einer Studie zur chronischen Toxizität an Hunden wurden erhöhte Kreatininkonzentrationen im Blut festgestellt, doch weder in dieser noch in anderen Studien wurden sonstige Anzeichen für eine Veränderung der Nierenfunktion gefunden. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes (Larynx) beobachtet.
Alle diese Befunde wurden nur bei Konzentrationen beobachtet, die hinreichend über den beim Menschen verwendeten Höchstkonzentrationen lagen, so dass sie für die klinische Anwendung wenig relevant sind.
Mutagenität und Karzinogenität
Studien zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.
Die Karzinogenität wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht.
Die lebenslange Behandlung von Ratten führte zu einer erhöhten Inzidenz von benignen ovariellen Leiomyomen sowie der fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur bei Dosen, die etwa um das 30-Fache höher waren als die Tagesdosis von 150 µg für den Menschen (basierend auf der AUC0-24h). Die Zunahme der Inzidenz von Leiomyomen des Genitaltraktes bei weiblichen Ratten wurde in ähnlicher Weise bei anderen beta2-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Verabreichung von Indacaterol über 26 Wochen in einer Dosis, die etwa um das 103-Fache höher war als die von Patientinnen einmal täglich angewendete Dosis von 150 µg (basierend auf AUC0-24h), keine Anzeichen von Tumorgenizität beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Indacaterol war bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. In einer Studie an Kaninchen konnten nach subkutaner Verabreichung unerwünschte Wirkungen von Indacaterol in Bezug auf Trächtigkeit und Entwicklung des Embryos/Fötus nur in Dosen nachgewiesen werden, die mehr als das 500-Fache der täglichen Inhalation von 150 Mikrogramm beim Menschen (basierend auf AUC0-24h) betragen. Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit hatte, wurde bei Ratten in einer Studie zur Untersuchung der peri- und postnatalen Entwicklung eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen.
Mometasonfuroat
In Reproduktionsstudien an trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen verursachte Mometasonfuroat einen Anstieg der fötalen Missbildungen und eine Verminderung der Überlebensrate und des Wachstums der Föten. Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Alle beschriebenen Wirkungen sind typisch für die Wirkstoffklasse der Glucocorticoide und hängen mit einer übersteigerten pharmakologischen Wirkung von Glucocorticoiden zusammen.
Mutagenität und Karzinogenität
Wie andere Glucocorticoide zeigte Mometason in vitro bei hohen Konzentrationen ein klastogenes Potential, jedoch ist angesichts der Gesamtzahl der durchgeführten in vitro- und in vivo-Tests bei therapeutisch relevanten Dosen keine mutagene Wirkung zu erwarten.
In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigte inhaliertes Mometasonfuroat keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorhäufigkeit.
Reproduktionstoxizität
Wie andere Glucocorticoide wirkt auch Mometasonfuroat bei Nagetieren und Kaninchen teratogen. Die beobachteten Wirkungen waren Nabelbruch bei Ratten, Gaumenspalte bei Mäusen und Agenesie der Gallenblase, Nabelbruch und gekrümmte Vorderpfoten bei Kaninchen. Es wurden auch eine Verminderung der Gewichtszunahme der Muttertiere, Auswirkungen auf das Wachstum des Fötus (geringeres Körpergewicht des Fötus und/oder verzögerte Ossifikation) bei Ratten, Kaninchen und Mäusen sowie eine niedrigere Überlebensrate der Nachkommen bei Mäusen festgestellt. In Studien zur Fortpflanzungsfunktion mit 15 µg/kg subkutan verabreichtem Mometasonfuroat kam es zu einer Verlängerung der Gestation sowie zu erschwerten Wehen bei einer gleichzeitigen Verringerung der Überlebensrate der Nachkommen und des Körpergewichts. Mometasonfuroat wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen. Es gab keinen Einfluss auf die Fertilität.