Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H05BX05
Wirkungsmechanismus
Calcifediol (25-Hydroxyvitamin-D3) ist ein Prohormon der aktiven Form von Vitamin D3, Calcitriol (1,25-Dihydroxyvitamin-D3). Calcifediol wird hauptsächlich in der Niere durch Cytochrom P450 27B1 (CYP27B1), auch 1-alpha Hydroxylase genannt, in Calcitriol umgewandelt. Calcitriol bindet an den Vitamin-D-Rezeptor in Zielgeweben und aktiviert die Vitamin-D-Signalwege, was zu einer erhöhten Aufnahme von Kalzium und Phosphat im Darmtrakt und einer verminderten Synthese des Parathormons in den Nebenschilddrüsen führt.
Pharmakodynamik
In klinischen Studien waren erhöhte Serumgesamtwerte von 25-Hydroxyvitamin D nach wiederholter Verabreichung von Rayaldee mit einer entsprechenden Erhöhung der Gesamtserumkonzentration von 1,25-Dihydroxyvitamin D im Serum und einer Verringerung des intakten PTH im Blutkreislauf innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Behandlung assoziiert (siehe Klinische Wirksamkeit).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rayaldee wurden im Rahmen von zwei identischen, multizentrischen, randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien mit Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 und Serumkonzentrationen von 25-Hydroxyvitamin D zwischen 25 und 75 nmol/L (10 und 30 ng/ml) untersucht. Die Patienten wurden auf Basis des Stadiums ihrer chronischen Nierenerkrankung stratifiziert und in einem Verhältnis von 2:1 für die Behandlung mit Rayaldee oder einem entsprechenden Placebo randomisiert. Die Prüfbehandlung wurde über einen Zeitraum von 26 Wochen vor dem Schlafengehen eingenommen. In den ersten 12 Wochen wurde Rayaldee mit einer Dosis von 30 µg einmal täglich und während der letzten 14 Wochen mit einer Dosis von 30 oder 60 µg einmal täglich eingenommen. Zu Beginn der Woche 13 wurde die Dosis auf 60 µg erhöht, wenn die Plasmakonzentration des intakten PTH über 7.4 pmol/L (70 pg/ml), die Serumkonzentration von 25-Hydroxyvitamin D unter 162 nmol/L (65 ng/ml) und die Serumkonzentration von Kalzium unter 2.4 nmol/L (9,8 mg/dl) lagen.
In der ersten Studie wurden 213 Patienten randomisiert (72 erhielten das Placebo und 141 erhielten Rayaldee) und in der zweiten Studie wurden 216 Patienten randomisiert (72 erhielten das Placebo und 144 erhielten Rayaldee). Das mittlere Alter der Studienteilnehmer betrug 66 Jahre (Intervall: 25–85), 50 % der Studienteilnehmer waren männlich und die ethnische Herkunft verteilte sich wie folgt: 65 % weiss, 32 % afroamerikanisch oder schwarz und 3 % sonstige. Zu Beginn der Studie (Baseline) litten die Patienten an sekundärem Hyperparathyreoidismus und einer chronischen Nierenerkrankung im Stadium 3 (52 %) oder Stadium 4 (48 %) ohne Makroalbuminurie. Die häufigsten Ursachen für die chronische Nierenerkrankung waren Diabetes und Hypertonie und die mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) betrug 31 ml/min/1,73m2. Der mittlere Baseline-Wert des intakten PTH war 13.7 pmol/L (130 pg/ml) bei Patienten mit Stadium-3-Erkrankung (n = 222) und 17.6 pmol/L (166 pg/ml) bei Patienten mit Stadium-4-Erkrankung (n = 207). Das mittlere Serumkalzium betrug 2.3 mmol/L (9,2 mg/dl), das mittlere Serumphosphat 1.2 mmol/L (3,7 mg/dl) und das mittlere Serum-25-Hydroxyvitamin D 50 nmol/L (20 ng/ml). Von den 429 randomisierten Patienten beendeten insgesamt 354 Studienteilnehmer (83 %) diese 26-wöchigen Studien, wobei es sich dabei um 182 Studienteilnehmer (82 %) mit CKD im Stadium 3 und 172 Studienteilnehmer (83 %) mit CKD im Stadium 4 handelte. 298 Patienten (69 %) wurden in die im Anschluss durchgeführte Verlängerungsstudie aufgenommen.
In der primären Analyse wurde der Anteil an Patienten verglichen, bei denen es im Zeitraum von der Baseline bis zum Studienende zu einer Senkung des intakten PTH im Plasma von mindestens 30 % kam (Durchschnittswert aus den Wochen 20, 22, 24 und 26). In beiden Studien war bei den mit Rayaldee behandelten Patienten der Anteil derjenigen, bei denen es zu einer Senkung des intakten PTH im Plasma von mindestens 30 % kam, grösser als bei den Patienten, die das Placebo erhielten [33 % vs. 8 % in der ersten Studie (p < 0,001) und 34 % vs. 7 % in der zweiten Studie (p < 0,001)].
Die Daten der Studienteilnehmer, die im Rahmen der beiden Studien das Placebo oder Rayaldee erhalten hatten, wurden eingestuft nach dem mittleren Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D nach der Behandlung (EAP) und in Quintile eingeteilt. Quintil 1 ist definiert als die Teilnehmer mit den geringsten Serumspiegeln und die Quintile 2–5 als die mit zunehmend höheren Spiegeln. Der mittlere (SE) Gesamt-Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D betrug 34,7 (1) nmol/l (13,9 (0,4) ng/mL) für Quintil 1, 65,4 (1,5) nmol/l (26,2 (0,6) ng/mL) für Quintil 2, 126,8 (2) nmol/l (50,8 (0,8) ng/mL) für Quintil 3, 172 (1,5) nmol/l (68,9 (0,6) ng/mL) für Quintil 4 und 230,9 (3,5) nmol/l (92,5 (1,4) ng/mL) für Quintil 5. Der Anteil der Teilnehmer, die mit dem Placebo behandelt worden waren, betrug in Quintil 1 96 % und in Quintil 2 76 %. Es gab keine Teilnehmer, die das Placebo erhalten hatten, in den Quintilen 3–5. Die Daten der Quintile 2–5 wurden mit den Daten von Quintil 1 verglichen. Die mittleren (SE) PTH-Plasmaspiegel zeigten in den Quintilen 1 und 2 einen Aufwärtstrend während der Behandlung, sie sanken jedoch (p < 0,05) progressiv in den drei oberen Quintilen. Das mittlere intakte PTH nach der Behandlung betrug 17,6 (1) pmol/l (165.9 (9.6) pg/mL) im Quintil 1, es war jedoch signifikant niedriger (p < 0,001) in den Quintilen 3–5 und erreichte 12,2 (0,7) pmol/l (115,4 (6,4) pg/ml), 10,7 (0,5) pmol/l (101,5 (5,1) pg/ml) bzw. 10,3 (0,5) pmol/l (97,1 (4,7) pg/ml). Diese Analyse hat gezeigt, dass die mittlere Verringerung von intaktem PTH in Plasma kontinuierlich proportional zur Zunahme des mittleren gesamten 25-Hydroxyvitamin D-Spiegels im Serum war und dass die gewünschten Verringerungen des intakten PTH bei CKD-Patienten einen Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D höher als 125 nmol/l (50 ng/mL) erfordern.