Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AX01
Wirkungsmechanismus
Defibrotid ist eine Mischung aus Oligonukleotiden mit nachgewiesener antithrombotischer, fibrinolytischer, antiadhäsiver und entzündungshemmender Wirkung. Der Wirkmechanismus ist multifaktoriell. Es wirkt hauptsächlich durch die Verringerung der übermässigen Aktivierung der Endothelzellen (Endotheldysfunktion), durch die Modulation der Endothelhomöostase sowie durch die Wiederherstellung des thrombo-fibrinolytischen Gleichgewichts. Der genaue Wirkmechanismus von Defibrotid ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.
Defibrotid hat in vitro und in vivo antithrombotische und fibrinolytische Wirkungen gezeigt, und zwar durch Verstärkung der Expression des systemischen Gewebefaktorweg-Hemmers (TFPI), des Gewebeplasminogenaktivators (t-PA) und des Thrombomodulins (TM); durch Verringerung der Expression des von-Willebrand-Faktors (vWF) und der Expression des Plasminogenaktivator-Inhibitors 1 (PAI-1) sowie durch Erhöhung der enzymatischen Aktivität von Plasmin zur Hydrolyse von Fibringerinnseln.
In vitro- und in vivo-Studien haben gezeigt, dass Defibrotid die Adhäsion von Leukozyten und Thrombozyten an das Endothel hemmt, indem es P-Selektin und das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM)-1 unterdrückt; die durch LFA-1-ICAM (Lymphozytenfunktion-assoziiertes Antigen-1-interzelluläres Adhäsionsmolekül) vermittelte Leukozytentransmigration stört und Stickstoffmonoxid (NO), Prostaglandin I2 (PGI2) und Prostaglandin E2 (PGE2) erhöht.
In vitro zeigt Defibrotid entzündungshemmende Effekte, wodurch die Freisetzung und Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies und Entzündungsmediatoren wie Interleukin 6, Thromboxan A2, Leukotrien B4 und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) abgeschwächt wird.
Defibrotid schützt Endothelzellen vor Schäden und fördert die Gewebshomöostase, indem es die durch Fludarabin vermittelte Apoptose von Endothelzellen unter Beibehaltung der antileukämischen Wirkung verringert und die Expression von Heparanase hemmt, die in In-vitro- bzw. In-vivo-Studien gezeigt wird.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Bei Dosierungen, die 2.4-mal so hoch sind wie die maximal empfohlene Dosis, verlängert Defitelio das QTc-Intervall nicht klinisch relevant.
PAI-1 Inhibition (Plasminogen Activator Inhibitor - 1)
Die Plasmakonzentration von PAI-1 wurden auf explorativer Basis als potenzieller pharmakodynamischer Marker für die Wirksamkeit in der Studie 99-118 bewertet. PAI-1 ist ein Inhibitor von t-PA und somit der Fibrinolyse. Die mittleren PAI-1-Spiegel an den Tagen 7 und 14 waren bei Patienten mit vollständigem Ansprechen und bei Patienten, die am Tag + 100 am Leben waren, niedriger als zu Studienbeginn. Dieser Trend erreichte allerdings keine statistische Signifikanz. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in den mittleren PAI-1-Spiegeln nach Behandlung oder Ergebnis.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Defibrotid bei der Behandlung von schwerer VOD wurde in einer pivotalen historisch kontrollierten Phase-3-Studie (2005-01) untersucht.
In der Studie 1 wurden 102 Erwachsene und Kinder in die Defitelio-Behandlungsgruppe mit einer VOD-Diagnose nach folgenden Kriterien eingeschlossen: Bilirubin von mindestens 2 mg / dl und mindestens zwei der folgenden Befunde: Hepatomegalie, Aszites und Gewichtszunahme grösser als 5% bis Tag + 21 nach HSCT) mit einer damit verbundenen Diagnose einer Multiorganfunktionsstörung (Lungen, Nieren oder beides) bis Tag + 28 nach HSCT. Vierundvierzig Kinder und 58 erwachsene Patienten mit schwerer VOD nach HSCT wurden mit Defitelio 25 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion behandelt und mit 32 historischen Kontrollpatienten verglichen. Die mediane Therapiedauer bei den mit Defitelio behandelten Patienten betrug 22 Tage (range 1-60).
Die Tag +100-Überlebensrate in der Defitelio-Gruppe wurde verbessert: 38,2 % (39/102) der Patienten überlebten, verglichen mit 25,0 % (8/32) in der historischen Kontrollgruppe. Ausserdem erreichte ein höherer Anteil an Patienten der Defitelio-Gruppe ein vollständiges Ansprechen, definiert als Gesamtbilirubin unter 2 mg/dl und Abklingen des Multiorganversagens (MOF). Das vollständige Ansprechen bis zum Tag +100 betrug 25,5 % (26/102) mit Defitelio versus 12,5 % (4/32) in der historischen Kontrollgruppe.
Die Wirksamkeitsdaten dieser pivotalen Studie werden unterstützt durch die Daten einer Dosisfindungsstudie (25 mg/kg-Arm) und der offenen IND-Behandlungsstudie mit Tag +100 Überlebensraten von 44,0% und 49,5%.