Pharmakokinetik

Absorption
Nach intravenöser Verabreichung werden die Spitzenkonzentrationen von Defibrotid im Plasma ungefähr zum Ende jeder Infusion erreicht.
Distribution
Defibrotid ist in hohem Masse an humane Plasmaproteine gebunden (durchschnittlich zu 93 %), wobei das Verteilungsvolumen 8,1 bis 9,1 l beträgt.
Metabolismus
Obwohl der genaue Ablauf des Defibrotid-Abbaus im Plasma in vivo weitgehend unbekannt ist, wird vermutet, dass Nukleasen, Nukleotidasen, Nukleosidasen, Deaminasen und Phosphorylasen Polynukleotide progressiv zu Oligonukleotiden, Nukleotiden, Nukleosiden und anschliessend zu freiem 2'-Deoxyribose-Zucker, Purin und Pyrimidinbasen metabolisieren. Die Biotransformation von Defibrotid wurde in vitro durch Inkubation mit humanen Hepatozyten von Spendern unterschiedlichen Alters untersucht, wobei festgestellt wurde, dass Defibrotid keinen nennenswerten Stoffwechsel durch humane Hepatozyten durchläuft.
Elimination
Nach Anwendung der therapeutischen Dosis (6.25 mg/kg) bei gesunden Probanden werden innerhalb von 24 Stunden im Durchschnitt 9,48 % der angewendeten Gesamtdosis unverändert als Defibrotid über den Urin ausgeschieden, der grösste Teil davon (etwa 98 %) während der ersten Erhebungszeitspanne von 0-4 Stunden. Metabolismus mit anschliessender Ausscheidung über den Urin ist wahrscheinlich der Haupteliminationsweg. Die geschätzte Gesamt-Clearance betrug 3,4 bis 6,1 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit von Defibrotid beträgt weniger als 2 Stunden. Ähnliche Plasmakonzentrationsprofile wurden bei VOD-Patienten nach initialer und Mehrfachdosis-Verabreichung von 6,25 mg/kg alle 6 Stunden für 5 Tage beobachtet. Aus diesem Grund wird keine Akkumulation nach einer Mehrfachdosis-Verabreichung erwartet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Defitelio wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ohne Dosisanpassung angewendet, und es wurden keine wesentlichen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Sechs Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von < 30 ml/Min/1,73 m2 (Berechnung anhand der MDRD- (Modification of Diet in Renal Disease, Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankung) Formel), die zurzeit nicht unter Dialyse waren, wurden mit 6 gesunden Probanden mit ähnlichen demografischen Daten zu Behandlungsbeginn verglichen. Defitelio 6.25 mg/kg wurde bei den Patienten alle 6 Stunden intravenös über jeweils 2 Stunden angewendet. Im Vergleich zu den gesunden Probanden der Kontrollgruppe zeigte sich bei den Patienten mit Nierenfunktionsstörung ein 1,6- bzw. 1,4-facher Anstieg von AUC bzw. Cmax, während die Halbwertzeit etwa das Doppelte des bei gesunden Probanden beobachteten Wertes betrug.
Die über 24 Stunden im Urin ausgeschiedene Menge an Defibrotid betrug bei den Patienten mit Nierenfunktionsstörung etwa 5 % der angewendeten Gesamtdosis, gegenüber etwa 12 % bei gesunden Probanden.
Nahezu die gesamte Nierenausscheidung erfolgt innerhalb der ersten 4 Stunden. Eine Akkumulation von Defibrotid bei mehr als 4 Dosen wurde nicht festgestellt. Unterschiede in der Exposition werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
In einer Substudie wurde gezeigt, dass Defibrotid durch eine Hämodialyse nicht entfernt wurde (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).