Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Hauptbefunde waren eine Akkumulation von vakuolisierten Makrophagen in der Leber von Hunden und in Leber, Nieren und Lymphknoten von Ratten.
Kanzerogenität
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit intravenöser Verabreichung von Defibrotid durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Fertilitätsstudien mit intravenös verabreichtem Defibrotid wurden ebenfalls nicht durchgeführt. In allgemeinen Toxizitätsstudien mit Wiederholungsdosen wurde bei intravenöser Verabreichung von Defibrotid bei Ratten und Hunden für bis zu 13 Wochen keine Wirkung auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
In den Segment-II-Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen erwies Defibrotid sich als maternal toxisch, da es bei intravenöser Infusion über zwei Stunden in allen geprüften Dosisstufen, darunter auch Dosen nahe der Humandosis, eine hohe Rate von hämorrhagischen Aborten induzierte. Aufgrund dieser maternalen Toxizität ist keine Schlussfolgerung in Bezug auf die Wirkungen von Defibrotid auf die embryofötale Entwicklung möglich. Es ist bekannt, dass PAI-2 in der Plazenta charakteristisch hochreguliert wird.
Juvenile Toxizität
Die wiederholte intravenöse Gabe von Defibrotid in Dosen unter und nahe der humantherapeutischen Dosis an juvenile Ratten führte zu einer Verzögerung des mittleren Zeitpunkts der Präputialseparation, was auf einen verzögerten Beginn der männlichen Pubertät bei Ratten hindeutet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist jedoch unklar.