ZusammensetzungWirkstoffe
Doxylamini hydrogenosuccinas, Pyridoxini hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Sacchari spheri (Maydis amylum und 73,1 mg Saccharum), Lacca, Povidonum, Talcum, Acidum methacrylicum et methylis methacrylas polymerisatum 1:1, Silica colloidalis anhydrica.
Gelatinum, Indigotinum (E132), Chinolingelb (E104) und Titanii dioxidum (E171).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenCariban wird angewendet zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft (nausea and vomiting of pregnancy, NVP) bei Erwachsenen, die nicht auf eine konservative Behandlung reagieren.
Einschränkungen der Anwendung: Die Kombination von Doxylamin/Pyridoxin wurde im Falle von Hyperemesis gravidarum nicht untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung/AnwendungDie empfohlene Dosis ist:
Wenn die Übelkeit am Morgen auftritt, 2 Kapseln vor dem Schlafengehen (Tag 1) einnehmen. Wenn diese Dosis die Symptome am nächsten Tag ausreichend kontrolliert, weiterhin täglich zwei Kapseln vor dem Schlafengehen einnehmen. Wenn die Symptome jedoch bis zum Nachmittag von Tag 2 fortbestehen, sollte die Patientin mit der üblichen Dosis von zwei Kapseln vor dem Schlafengehen (Tag 2) fortfahren und am Tag 3 drei Kapseln (eine Kapsel am Morgen und zwei Kapseln vor dem Schlafengehen) einnehmen.
Wenn diese drei Kapseln die Symptome am Tag 3 nicht ausreichend kontrollieren, kann die Patientin ab dem 4. Tag vier Kapseln einnehmen (eine Kapsel am Morgen, eine Kapsel am Nachmittag und zwei Kapseln vor dem Schlafengehen).
Die maximale empfohlene Dosis beträgt vier Kapseln (eine am Morgen, eine am Nachmittag und zwei vor dem Schlafengehen) täglich.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Doxylamin wird durch die Leber metabolisiert, aus diesem Grund sollte die Dosis je nach Grad der Leberfunktionsstörung angepasst werden.
Es liegen keine Daten über die Unterschiede in der Pharmakokinetik der Kombination von Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung vor.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
Es liegen keine Daten über die Unterschiede in der Pharmakokinetik der Kombination von Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung vor, jedoch ist zu beachten, dass es zu einer Akkumulation von Metaboliten kommen könnte und die Dosis in Abhängigkeit vom Grad der Nierenfunktionsstörung reduziert werden sollte.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxylamin/Pyridoxin bei Kindern unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Kapseln müssen auf nüchternen Magen eingenommen werden.
Die Kapseln müssen im Ganzen mit Wasser geschluckt werden, ohne sie zu zerkauen.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
·Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ
·gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase (MAO)-Inhibitoren, da Cariban die zentralnervösen Nebenwirkungen verstärken und verlängern kann
·gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP450-Isoenzymen
·Porphyrie
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenIn folgenden Fällen sollte der Nutzen einer Behandlung mit Cariban abgewogen werden:
·erhöhter Augeninnendruck, Engwinkelglaukom, Harnwegsobstruktion, Schilddrüsenfunktionsstörungen, kardiovaskuläre Veränderungen, Bluthochdruck, stenosierendes Magengeschwür, pyloroduodenale Obstruktion und Blasenhalsobstruktion, da die anticholinergen Wirkungen dieses Arzneimittels diese Erkrankungen verschlimmern können.
·Asthma oder andere Atemwegserkrankungen wie chronische Bronchitis und pulmonales Emphysem. Es wurde nachgewiesen, dass Antihistaminika das Volumen der Bronchialsekrete reduzieren und ihre Viskosität erhöhen, wodurch das bronchiale Abhusten schwieriger wird. Dies kann zu einer Obstruktion der Atemwege führen, welche die genannten Erkrankungen verschlimmern könnte. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientinnen Vorsicht geboten.
·Lichtempfindlichkeitsreaktionen: Bei einigen Antihistaminika wurde eine erhöhte Empfindlichkeit der Haut auf Sonnenlicht mit Photodermatitis beobachtet; obwohl dies bei Doxylamin bisher nicht beschrieben wurde. Daher sollte das Sonnenbaden während der Behandlung vermieden werden.
·ototoxische Medikamente: Sedierende Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ, wie Doxylamin, könnten die Warnzeichen von Schädigungen verdecken, die durch ototoxische Medikamente, insbesondere antibakterielle Aminoglykoside, Carboplatin, Cisplatin, Chloroquin und Erythromycin, verursacht werden.
·Patientinnen mit Epilepsie sollten mit Vorsicht behandelt werden, da Antihistaminika gelegentlich auch bei therapeutischen Dosen mit paradoxen Hyperexzitierbarkeitsreaktionen assoziiert wurden.
·Wegen der Verminderung des Schwitzens, die durch anticholinerge Effekte verursacht wird, können Antihistaminika die Symptome von Dehydrierung und Hitzschlag verschlimmern.
·Bei Patientinnen mit Long-QT-Syndrom sollten besondere Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden, da einige Antihistaminika das genannte QT-Intervall verlängern können, obwohl dieser Effekt nicht spezifisch bei Doxylamin beobachtet wurde.
·Hypokaliämie oder andere Elektrolytstörungen.
·Eine frühzeitige Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit der morgendlichen Übelkeit, in der Regel in der Schwangerschaft, wird empfohlen, um die Progression zur Hyperemesis gravidarum zu verhindern. Vorsicht ist bei Patientinnen mit Hyperemesis gravidarum geboten, da diese Kombination in solchen Fällen nicht untersucht wurde.
·Doxylaminhydrogensuccinat- und Pyridoxinhydrochlorid-Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung können durch die anticholinergen Eigenschaften von Doxylaminhydrogensuccinat, einem Antihistamin, Schläfrigkeit verursachen. Frauen sollten deshalb vermeiden, sich an Aktivitäten zu beteiligen, die ihre volle geistige Aufmerksamkeit erfordern, wie beispielsweise das Fahren und Bedienen von schweren Maschinen, während sie Doxylaminhydrogensuccinat- und Pyridoxinhydrochlorid-Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung einnehmen, bis ihr Arzt ihnen die Ausübung dieser Aktivitäten erlaubt hat.
·Cariban wird nicht bei Patientinnen empfohlen, die gleichzeitig Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem (ZNS) anwenden, einschliesslich Alkoholkonsum. Die Kombination kann zu schwerwiegender Benommenheit führen, die zu Stürzen oder Unfällen führen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
·Das Risiko für Medikamentenmissbrauch und -Abhängigkeit von Doxylamin ist gering. Das Auftreten von Anzeichen, die auf Missbrauch oder Abhängigkeit hinweisen, sollte sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Patientinnen mit Medikamentenmissbrauch in der Vorgeschichte.
·Die Eignung der zu behandelnden Patientinnen muss basierend auf Folgendem abgewogen werden: Eine frühzeitige Behandlung von Symptomen, die für die morgendliche Übelkeit typisch sind, wird empfohlen, um die Progression zur Hyperemesis gravidarum zu verhindern. Vorsicht ist bei Patientinnen mit Hyperemesis gravidarum geboten, da diese Kombination in solchen Fällen nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
·Cariban enthält Pyridoxinhydrochlorid, ein Vitamin B6-Analogon; daher sollten zusätzliche Vitamin-B6-Mengen aus Diät- und Nahrungsergänzungsmitteln berücksichtigt werden.
Störung von Allergie-Hauttests
Antihistaminika können die kutane Histaminreaktion auf Allergenextrakte unterdrücken und sollten einige Tage vor der Hautuntersuchung abgesetzt werden.
Warnhinweise bezüglich der sonstigen Bestandteile
Dieses Medikament enthält Sucrose.
Patientinnen mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
InteraktionenEs wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Cariban durchgeführt.
Für Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ sind Interaktionen mit den folgenden Arzneimitteln bekannt:
·Anticholinergika (trizyklische Antidepressiva, MAOI, Neuroleptika): können die Toxizität aufgrund der Addition anticholinerger Effekte verstärken.
·Sedativa (Barbiturate, Benzodiazepine, Antipsychotika, Opioid-Analgetika): können die hypnotische Wirkung verstärken.
·Antihypertonika mit sedierender Wirkung auf das ZNS (insbesondere Alpha-Methyldopa), da der sedierende Effekt bei gleichzeitiger Verabreichung mit Antihistaminika verstärkt werden könnte.
·Alkohol: In einigen Studien wurde über eine erhöhte Toxizität, verbunden mit veränderter intellektueller und psychomotorischer Leistungsfähigkeit, berichtet. Der Wirkungsmechanismus wurde noch nicht erwiesen.
·Natriumoxybat als eine nicht empfohlene Kombination mit Doxylamin aufgrund seiner wichtigen zentraldämpfenden Wirkung.
·ototoxische Medikamente: Sedierende Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ, wie Doxylamin, könnten die Warnzeichen von Schädigungen verdecken, die durch ototoxische Medikamente wie antibakterielle Aminoglykoside verursacht werden.
·photosensibilisierende Medikamente: Die gleichzeitige Anwendung von Antihistaminika mit anderen photosensibilisierenden Medikamenten wie unter anderem Amiodaron, Chinidin, Imipramin, Doxepin, Amitriptylin, Griseofulvin, Chlorpheniramin, Piroxicam, Furosemid, Captopril kann zu zusätzlicher Photosensibilisierung führen.
·Da einige Antihistaminika das QT-Intervall verlängern können, sollte die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die das Intervall verlängern, vermieden werden (z.B. Antiarrhythmika, bestimmte Antibiotika, bestimmte Medikamente gegen Malaria, bestimmte Antihistaminika, bestimmte Wirkstoffe gegen Hyperlipidämie oder bestimmte Neuroleptika), obwohl dieser Effekt bisher bei Doxylamin nicht beobachtet wurde.
·Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom-P-450-Inhibitoren sollte vermieden werden (z.B. Azolderivate oder Makrolide).
·Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (z.B. einige Diuretika) verursachen, sollte vermieden werden.
Pyridoxin-Interaktionen sind mit den folgenden Arzneimitteln bekannt:
·Reduktion der Wirkung von Levodopa, wobei dies nicht bei gleichzeitiger Gabe von DOPA-Decarboxylase-Inhibitoren auftritt.
·Es wurde eine Reduktion der Plasmaspiegel von einigen Antiepileptika wie beispielsweise Phenobarbital und Phenytoin beschrieben.
·Einige Medikamente wie Hydroxyzin, Isoniazid oder Penicillamin können zu einer Wechselwirkung mit Pyridoxin führen und dadurch den Bedarf an Vitamin B6 erhöhen.
Die anticholinerge Wirkung von Doxylamin, einem Bestandteil dieses Arzneimittels, kann zu falsch negativen Ergebnissen bei der dermalen Hypersensibilisierungstestung mit Antigenextrakten führen. Es wird empfohlen, die Behandlung einige Tage vor Beginn des Tests zu unterbrechen.
Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Doxylamin und Pyridoxin wurde untersucht. AUC- und Cmax-Parameter von Doxylamin zeigen keinen Einfluss von Nahrung auf ihre Bioverfügbarkeit; nur eine Verzögerung von Tmax ist belegt. Die Verzögerung des Wirkeintritts kann verlängert sein, wenn die Kapseln zusammen mit Nahrung eingenommen werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Cariban ist zur Anwendung bei schwangeren Frauen vorgesehen. In epidemiologischen Studien und Meta-Analysen ergaben sich keine Hinweise auf angeborene Fehlbildungen durch Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid.
Aufgrund der anticholinergen und sedativen Eigenschaften von Doxylaminhydrogensuccinat (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen») ist bei Neugeborenen Vorsicht geboten, falls die Mutter bis zur Entbindung behandelt wurde.
Stillzeit
Physikalisch-chemische Daten deuten auf die Ausscheidung von Doxylaminhydrogensuccinat in menschlicher Muttermilch hin. Da neugeborene Säuglinge empfindlicher auf die Effekte von Antihistaminika reagieren und anfälliger für paradoxe Reizbarkeit und Erregung sind, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Cariban wird während der Stillzeit nicht empfohlen.
Fertilität
Eine Studie mit Doxylamin an Ratten zeigte keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es sind keine Daten aus Studien am Menschen verfügbar.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenCariban hat grossen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.
Dieses Arzneimittel kann Schläfrigkeit und verschwommenes Sehen verursachen, besonders während der ersten Tage der Behandlung. Daher sollten Patientinnen vermeiden, sich an Aktivitäten zu beteiligen, die grosse Aufmerksamkeit erfordern, wie beispielsweise das Fahren oder das Bedienen von schweren Maschinen.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unerwünschte Wirkungen, die mit der Verwendung der Kombination von Doxylamin/Pyridoxin verbunden sind, sind vergleichbar mit jenen, die in Verbindung mit Medikamenten auftreten, welche die sedierenden Antihistaminika als einzelnen Wirkstoff aufweisen.
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel unerwünschte Wirkungen haben.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz und anticholinerge Effekte (1%-9%), wie trockener Mund, Verstopfung, Harnverhaltung, erhöhte Bronchialsekretion und verschwommenes Sehen.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die nachfolgende Auflistung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Erfahrungen nach der Markteinführung.
Die folgenden Nebenwirkungen sind entsprechend der MedDRA-Systemorganklassen und nach absteigender Häufigkeit dargestellt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
Selten (≥1/ 10'000, <1/1000)
Sehr selten (<1/10'000, inklusive vereinzelter Berichte)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Somnolenz.
Gelegentlich: Verwirrtheit.
Selten: Tremor, Krampf, Agitiertheit.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: trockener Mund, Verstopfung.
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.
Augenerkrankungen
Häufig: verschwommenes Sehen.
Gelegentlich: Doppeltsehen, Glaukom.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harnverhaltung.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: erhöhte bronchiale Sekretion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Asthenie, peripheres Ödem.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: orthostatische Hypotonie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.
Nicht bekannt: Schwindel.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag, Photosensitivitätsreaktionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: hämolytische Anämie.
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Tachykardie.
Erkrankungen der Atemwege
Nicht bekannt: Atemnot.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungÜberdosierungsphänomene wurden in Dosisbereichen von 250-1000 mg/Tag für Doxylamin beschrieben.
Anzeichen und Symptome
Symptome einer Überdosierung mit Antihistaminika sind Erregung begleitet von Agitation, Halluzinationen, Ataxie, Verlust der Koordination und Krampfanfälle. Letztere treten zeitweilig auf. Prodromale Symptome können Zittern und athetotische Bewegungen beinhalten. Starre und erweiterte Pupillen, integumentäre Rötung (Gesicht) und Hyperämie sind Zeichen, die am häufigsten an eine Atropin-Intoxikation erinnern. Die terminale Phase wird von Koma begleitet, was durch einen Herz-Kreislauf-Kollaps verschlimmert wird. Der Tod kann in einem Zeitraum von 2 bis 98 Stunden eintreten. Gelegentlich können Depression und Koma einer Phase der Erregung und mit Krampfanfällen vorausgehen.
Auch Rhabdomyolyse wurde in Fällen von Doxylamin-Überdosierungen berichtet.
Da Cariban eine verzögerte Wirkstofffreisetzung aufweist, können Anzeichen und Symptome der Intoxikation nicht sofort sichtbar sein.
Pyridoxin ist erst nach Langzeitanwendung von grossen Dosen mit unerwünschten Wirkungen verbunden. Bei Patientinnen, die grosse Dosen Pyridoxin (2 bis 6 g täglich) über einen Zeitraum von 2 bis 40 Monaten erhielten, wurde eine schwere Neuropathie beschrieben.
Behandlung
Die Behandlung umfasst ggf. Magenspülung, Emetika, Universal-Antidot, Atemstimulanzien, parenterale cholinerge Agenzien, wie z.B. Bethanechol.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
R06AA59
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihistaminika zur systemischen Anwendung
Wirkungsmechanismus
Doxylamin ist ein Ethanolaminderivat, ein Antihistamin der ersten Generation, das kompetitiv, reversibel und unspezifisch H1-Rezeptoren blockiert. Es ist auch ein unspezifischer Antagonist, der andere Rezeptoren, wie zentrale oder periphere Muscarinrezeptoren, blockieren kann.
Die antiemetische Wirkung von Doxylamin ist auch mit der Blockierung der zentralen cholinergen und H1-Rezeptoren assoziiert, obwohl der Wirkungsmechanismus unbekannt ist.
Pyridoxin ist ein wasserlösliches Vitamin (Vitamin B6), dessen aktive Form Pyridoxal-5-Phosphat ist. Es wirkt als Enzym-Co-Faktor in zahlreichen biochemischen Reaktionen, die am Abbau von Proteinen und Aminosäuren und in geringerem Masse auch am Abbau von Lipiden und Kohlenhydraten beteiligt sind. Pyridoxin ist auch an der Verstoffwechslung von ungesättigten Fettsäuren (Umwandlung von Linolsäure in Arachidonsäure) beteiligt. Es ist ein Coenzym für Transaminasen und Decarboxylasen und ist an der Umwandlung von Tryptophan in Nikotinsäure beteiligt.
Pharmakodynamik
Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Klinische Erfahrungen mit der Kombination von Doxylamin und Pyridoxin wurden in der Literatur ausführlich beschrieben. Mehrere doppelblinde, placebokontrollierte Studien sowie Open-Label-Studien zeigen die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination für die symptomatische Behandlung von Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft.
PharmakokinetikWirkstoffe werden in beschichtete Mikrokörner mit einer Dialysemembran eingearbeitet, welche die Wirkstoffe nach einer gewissen Zeitspanne freisetzen. Daher wird der Beginn der pharmakologischen Effekte verzögert, und die Cmax wird nach nüchterner Einnahme von Doxylamin nach 6-7 Stunden und nach Einnahme von Pyridoxin nach ca. 4 Stunden erreicht.
Absorption
Doxylamin wird im gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale Konzentrationen werden 6-7 Stunden nach nüchterner oraler Einnahme erreicht, und die therapeutische Aktivität hält 4-6 Stunden an.
Pyridoxin wird schnell im Magen-Darm-Trakt, vor allem im Jejunum, resorbiert. Die Resorption ist nicht altersabhängig, jedoch verändert bei Patientinnen, die an Alkoholismus leiden.
Eine Studie über den Einfluss von Lebensmitteln zeigte, dass der Beginn der Wirkung von Cariban verzögert und seine Resorption reduziert werden kann, wenn die Kapseln zusammen mit der Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Die allgemeine Distribution von Doxylamin erfolgt schnell. Seine Bindung an Plasmaproteine ist im Vergleich zu anderen Antihistaminika niedrig; der Wert bezogen auf die Albuminbindung beträgt 24%. Doxylamin ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren.
Der wichtigste aktive Metabolit von Pyridoxin (Pyridoxal-5-Phosphat) wird in das Blut freigesetzt, wo er stark an Plasmaproteine bindet.
Metabolismus
Doxylamin wird in der Leber durch eine N-Dealkylierung zu seinen Hauptmetaboliten, N-Desmethyl-Doxylamin und N, N-Didesmethyl-Doxylamin biotransformiert, die von den Nieren ausgeschieden werden.
Pyridoxin wird hauptsächlich in der Leber durch Phosphorylierung metabolisiert.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit für Doxylamin beträgt etwa 10 Stunden. Die Hauptmetaboliten (N-Desmethyl-Doxylamin und N, N-Didesmethyl-Doxylamin) werden im Urin ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit für Pyridoxin, verabreicht in einer Dosis von 20 mg unter nüchternen Bedingungen beträgt 1,90 Stunden, während für die Hauptmetaboliten Pyridoxal-5-Phosphat 454,71 Stunden und Pyridoxal 118,56 Stunden erforderlich sind. In Bezug auf die relativen Serumkonzentrationen wird während der 6-8 Wochen, die Übelkeit und Erbrechen im Allgemeinen während der Schwangerschaft dauern, kein Steady-State erreicht, es sei denn, es werden Loading-Dosen von Vitamin B6 verabreicht. Der Hauptmetabolit von Pyridoxin, 4-Pyridoxinsäure, ist inaktiv und wird im Urin ausgeschieden.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Eine Studie untersuchte die pharmakokinetischen Wirkungen von Doxylamin bei 12 gesunden Frauen, die eine orale Dosis von 2 Kapseln (20 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 20 mg Pyridoxin-Hydrochlorure) im nüchternen Zustand und nach einer Mahlzeit erhielten. Die mittleren pharmakokinetischen Parameter (±SD) waren:
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|
Cmax (ng/ml)
|
Tmax (h)
|
t½ (h)
| |
R-Doxylamin
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47,30 ± 6,25
|
6,58 ± 1,52
|
10,84 ± 2,65
| |
S-Doxylamin
|
43,78 ± 5,64
|
6,50 ± 1,37
|
12,33 ± 2,02
| |
Pyridoxal-5-Phosphat
|
64,99 ± 45,17
|
50,42 ± 99,46
|
454,71 ± 663,56
| |
Pyridoxal
|
35,85 ± 9,51
|
4,94 ± 1,04
|
118,56 ± 51,88
| |
Pyridoxin
|
15,80 ± 2,96
|
3,89 ± 0,98
|
1,90 ± 1,38
| |
Haupt-Pharmakokinetik-Parameter von Cariban in nüchternem Zustand
| |
|
Cmax (ng/ml)
|
Tmax (h)
|
t½ (h)
| |
R-Doxylamin
|
44,89 ± 5,90
|
11,28 ± 2,50
|
10,98 ± 2,44
| |
S-Doxylamin
|
42,07 ± 3,54
|
11,28 ± 2,50
|
12,19 ± 2,09
| |
Pyridoxal-5-Phosphat
|
61,81 ± 25,97
|
83,13 ± 134,93
|
191,75 ± 199,72
| |
Pyridoxal
|
31,72 ± 9,71
|
5,83 ± 1,44
|
106,00 ± 69,27
| |
Pyridoxin
|
11,87 ± 5,34
|
4,79 ± 2,48
|
3,34± 1,50
| |
Haupt-Pharmakokinetik-Parameter von Cariban nach einer Mahlzeit
|
Präklinische DatenEs sind keine Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung der Kombination von Doxylamin und Pyridoxin verfügbar.
Unter Pyridoxin wurden bei wiederholter oraler, subkutaner und intravenöser Verabreichung an Ratten und Hunde beim ≥40-Fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis ([MRHD] basierend auf mg/m2) vor allem neurologische Effekte wie Ataxie, Muskelschwäche, Mangel an Koordination, Hypotonie, gebeugte Vorderbeine und propiozeptive Anomalien beobachtet. Bei Hunden wurden diese Effekte von Schäden am Nervensystem begleitet (Verlust von Myelin und Axonen an den hinteren Funiculi und hinteren dorsalen Wurzeln und degenerativen Läsionen im Funiculus posterior, der trigeminalen Nervenfaser und den zum Rückenmark gehörenden Teilen des Trigeminusnervs).
Doxylamin induzierte Leberschäden bei Nagetieren in Dosen des ≥10-Fachen der MRHD.
Es wurden keine Genotoxizitäts- oder Karzinogenitätsstudien mit Pyridoxin oder mit der Kombination von Pyridoxin und Doxylamin durchgeführt.
Genotoxizitätsstudien mit Doxylamin weisen nicht auf ein genotoxisches Risiko für den Menschen hin.
In den Karzinogenitätsstudien induzierte Doxylamin Lebertumore bei Mäusen und Ratten und Schilddrüsentumore bei Mäusen. Die Induktion von CYP450-Enzym und Thyroxin-Glucuronidierung mit der nachfolgenden Abnahme der Serum-Thyroxinspiegel und der Zunahme der schilddrüsenstimulierenden Hormone sind die wahrscheinlichsten Mechanismen, die der Induktion dieser Tumore bei Tieren zugrunde liegen. Diese Mechanismen werden für den Menschen als nicht relevant angesehen.
Es wurden keine Studien zur Fertilität an Tieren mit Pyridoxin durchgeführt. Pyridoxin zeigte in embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten bei oralen Dosen bis zur 200-fachen MHRD keine Anzeichen einer Reproduktionstoxizität.
Bei Dosen in Höhe des 24-Fachen der MHRD hatte Doxylamin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten. Studien an Mäusen zeigen, dass Doxylamin die Plazentaschranke überschreitet und die im Embryo nachgewiesenen Konzentrationen des Wirkstoffs oberhalb des Plasmaspiegels des trächtigen Weibchens lagen. Doxylamin, das alleine oder in Kombination mit Pyridoxin an Ratten, Kaninchen und Affen während des Zeitraums der Organogenese verabreicht wurde, verursachte nachteilige Auswirkungen auf Föten (reduzierte pränatale Lebensfähigkeit, verringertes fetales Körpergewicht und Skelettfehlbildungen). Anzeichen von Teratogenität wurden bei Dosen in Höhe des 9 bis 120-Fachen der MHRD beobachtet, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer67670 (Swissmedic)
Packungen·Kartons mit 24 Hartkapseln in zwei PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen mit 12 Kapseln in jeder Blisterpackung. (B)
·Kartons mit 48 Hartkapseln in vier PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen mit 12 Kapseln in jeder Blisterpackung. (B)
ZulassungsinhaberinEFFIK SA, 1260 Nyon.
Stand der InformationNovember 2020
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