Präklinische Daten

Es sind keine Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung der Kombination von Doxylamin und Pyridoxin verfügbar.
Unter Pyridoxin wurden bei wiederholter oraler, subkutaner und intravenöser Verabreichung an Ratten und Hunde beim ≥40-Fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis ([MRHD] basierend auf mg/m2) vor allem neurologische Effekte wie Ataxie, Muskelschwäche, Mangel an Koordination, Hypotonie, gebeugte Vorderbeine und propiozeptive Anomalien beobachtet. Bei Hunden wurden diese Effekte von Schäden am Nervensystem begleitet (Verlust von Myelin und Axonen an den hinteren Funiculi und hinteren dorsalen Wurzeln und degenerativen Läsionen im Funiculus posterior, der trigeminalen Nervenfaser und den zum Rückenmark gehörenden Teilen des Trigeminusnervs).
Doxylamin induzierte Leberschäden bei Nagetieren in Dosen des ≥10-Fachen der MRHD.
Es wurden keine Genotoxizitäts- oder Karzinogenitätsstudien mit Pyridoxin oder mit der Kombination von Pyridoxin und Doxylamin durchgeführt.
Genotoxizitätsstudien mit Doxylamin weisen nicht auf ein genotoxisches Risiko für den Menschen hin.
In den Karzinogenitätsstudien induzierte Doxylamin Lebertumore bei Mäusen und Ratten und Schilddrüsentumore bei Mäusen. Die Induktion von CYP450-Enzym und Thyroxin-Glucuronidierung mit der nachfolgenden Abnahme der Serum-Thyroxinspiegel und der Zunahme der schilddrüsenstimulierenden Hormone sind die wahrscheinlichsten Mechanismen, die der Induktion dieser Tumore bei Tieren zugrunde liegen. Diese Mechanismen werden für den Menschen als nicht relevant angesehen.
Es wurden keine Studien zur Fertilität an Tieren mit Pyridoxin durchgeführt. Pyridoxin zeigte in embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten bei oralen Dosen bis zur 200-fachen MHRD keine Anzeichen einer Reproduktionstoxizität.
Bei Dosen in Höhe des 24-Fachen der MHRD hatte Doxylamin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten. Studien an Mäusen zeigen, dass Doxylamin die Plazentaschranke überschreitet und die im Embryo nachgewiesenen Konzentrationen des Wirkstoffs oberhalb des Plasmaspiegels des trächtigen Weibchens lagen. Doxylamin, das alleine oder in Kombination mit Pyridoxin an Ratten, Kaninchen und Affen während des Zeitraums der Organogenese verabreicht wurde, verursachte nachteilige Auswirkungen auf Föten (reduzierte pränatale Lebensfähigkeit, verringertes fetales Körpergewicht und Skelettfehlbildungen). Anzeichen von Teratogenität wurden bei Dosen in Höhe des 9 bis 120-Fachen der MHRD beobachtet, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet.