Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX69 - Andere antineoplastische Mittel
Wirkungsmechanismus
Lurbinectedin (ZEPZELCA) ist ein Alkylans, das an Guaninreste in der kleinen Furche der DNA bindet. Die Adduktbildung führt zu einer Biegung der DNA-Helix in Richtung der grossen Furche und kann die Bindung/Aktivität von Transkriptionsfaktoren hemmen. Diese Prozesse führen zur Unterbrechung des Zellzyklus und zur Apoptose der Zelle.
Lurbinectedin hemmte die Makrophagen-Infiltration bei in Mäusen implantierten menschlichen Tumoren.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung unter lurbinectedin wurde bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung beurteilt. Bei einer lurbinectedin-Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage wurde keine starke Wirkung (>10 ms) auf das QTc-Intervall festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie wurden 105 SCLC-Patienten ohne ZNS-Beteiligung mit 3.2 mg/m2 ZEPZELCA behandelt, welches als 60-minütige i.v.-Infusion verabreicht wurde, die alle 21 Tage wiederholt wurde. Von den 105 behandelten Patienten waren 60% männlich, 75% kaukasischer Abstammung und 92% wiesen einen ECOG-PS von 0 oder 1 auf. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 40-83 Jahre; 35% waren ≥65 Jahre alt). Zwei der 105 behandelten Patienten (2%) hatten sich zuvor einem chirurgischen Eingriff unterzogen (kurative Resektion bei einem Patienten). 76 Patienten (72%) hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten hatten vorher im Median eine Chemotherapielinie wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten.
Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse fortgeführt: Tumorprogression; inakzeptable Toxizität; Behandlungsaufschub von >21 Tagen ab dem vorgesehenen Behandlungstermin (ausgenommen im Fall eines klaren klinischen Nutzens, mit Genehmigung des Sponsors); Notwendigkeit von >2 Dosisverringerungen; interkurrente Erkrankung, deren Tragweite eine sichere Fortsetzung der Studienteilnahme ausschliesst; erheblicher Prüfplanverstoss, welcher das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den teilnehmenden Patienten beeinträchtigen könnte; Entscheidung des Prüfarztes; Nichteinhalten der Studienbestimmungen; Widerspruch des Patienten.
Der primäre Endpunkt war die durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (ORR), welche von einer unabhängigen Prüfkommission verifiziert wurde. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Wirksamkeit von ZEPZELCA bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom laut Beurteilung durch den Prüfarzt (PA) und durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC; Independent Review Committee)

KI: Konfidenzintervall, CR: Komplette Remission, PR: Partielle Remission, PA: Beurteilung durch den Prüfarzt, IRC: Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee), CTFI: Chemotherapiefreies Intervall, n. e.: nicht erreicht; PFS: Progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel ZEPZELCA befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.