Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur chronischen Toxizität einschliesslich der sicherheitspharmakologischen Endpunkte lassen die präklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.
Mutagenität und Karzinogenität
Zu Ofatumumab wurden weder Mutagenitäts- noch Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Da es sich um einen Antikörper handelt, wird von Ofatumumab keine direkte Interaktion mit der DNA erwartet.
Reproduktionstoxizität
Die Studien zur embryo-fötalen Entwicklung und zur erweiterten prä- und postnatalen Entwicklung (ePPND) an Affen haben gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von Ofatumumab während der Trächtigkeit keine maternale Toxizität und keine Teratogenität verursachte sowie keine Auswirkungen auf die embryo-fötale und die prä-/postnatale Entwicklung hatte. Der NOAEL-Wert für diese Parameter führt zu AUC-basierten Sicherheitsmargen von mindestens dem 160-Fachen im Vergleich zur Exposition des Menschen bei der therapeutischen Monatsdosis von 20 mg. In diesen Studien wurde Ofatumumab im Blut der Föten und Jungtiere nachgewiesen, wodurch die Plazentagängigkeit und die postnatale Exposition der Föten bestätigt wurden. Die Ofatumumab-Behandlung während der Trächtigkeit führte zu der erwarteten Depletion der CD20-positiven B-Zellen bei Muttertieren, Föten und den gesäugten Jungtieren. Bei hohen Dosen (Exposition der Muttertiere mind. das 160-fache im Vergleich zur klinischen Exposition) wurde eine Verminderung des Milzgewichts (ohne histologisches Korrelat) bei Föten und eine Reduzierung der humoralen Immunantwort auf Keyhole-Limpet-Hämocyanin (KLH) bei den gesäugten Jungtieren festgestellt. Alle diese Veränderungen waren während der 6-monatigen behandlungsfreien Periode nach der Geburt reversibel. Bei Jungtieren der Hochdosisgruppe wurde eine frühe postnatale Sterblichkeit festgestellt. Diese ist wahrscheinlich auf opportunistische Infektionen aufgrund der Immunmodulation zurückzuführen. Der NOAEL-Wert in Bezug auf die pharmakologische Aktivität von Ofatumumab für die Jungtiere in der ePPND-Studie führte zu AUC-basierten Sicherheitsmargen von mindestens dem 22-Fachen der Exposition beim Menschen, wenn man die Exposition des Muttertiers beim NOAEL mit der menschlichen Exposition bei der therapeutischen Monatsdosis von 20 mg vergleicht.
In einer Fertilitätsstudie in Affen wurden die Endpunkte der männlichen und weiblichen Fertilität nicht beeinflusst. Die auf den NOAEL-Wert bezogene Exposition (AUC) war mindestens 260-mal höher als die menschliche Exposition bei der therapeutischen Monatsdosis von 20 mg.