Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Hohe systemische Tucatinib-Expositionen waren mit der Mortalität in Ratten und Cynomolgus-Affen verbunden. Todesfälle wurden bei Expositionswerten beobachtet, die 22-fach (Ratte) und 7-fach (Affe) über der humanen Exposition bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis waren. Sowohl bei Ratten als auch bei Cynomolgus-Affen waren unspezifische und/oder gastrointestinale Toxizität die Hauptursache für die Morbidität und/oder Mortalität. Den Todesfällen der Ratten und Cynomolgus-Affen gingen überwachbare Anzeichen von Toxizität voraus.
Mutagenität
Tucatinib war in einem invitro-Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und in einem Chromosomen-Aberrationstest am Maus-Knochenmark nicht klastogen.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Tucatinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In Dosen, die auf Basis der AUC0-12 zu einer Exposition vom etwa 3fachen (Affen) bzw. 13fachen (Ratten) der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis führten, wurden keine histologischen Effekte auf den männlichen oder weiblichen Reproduktionstrakt von Cynomolgus-Affen und den männlichen Reproduktionstrakt von Ratten beobachtet.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an weiblichen Ratten wurde bei Verabreichung von Dosen ≥6 mg/kg/Tag zweimal täglich, die auf Basis der AUC0-12 zu einer Exposition von etwa 15% der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis führten, folgendes beobachtet: Abnahme der Corpora lutea/Corpus luteum-Zyste, Anstieg der interstitiellen Zellen des Ovars, Uterusatrophie und Muzifikation der Vagina.
Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden an Kaninchen und Ratten (6 Muttertiere/Gruppe) durchgeführt. Bei trächtigen Kaninchen wurde bei ≥90 mg/kg/Tag vermehrte Resorptionen, Abnahme des Prozentsatzes an lebenden Feten (Männchen stärker betroffen als Weibchen) sowie skelettale, viszerale und externe fetale Fehlbildungen beobachtet; bei dieser Dosis entspricht die maternale Exposition etwa der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC. Bei trächtigen Ratten führten Dosen von ≥90 mg/kg/Tag zu einer Verminderung des maternalen Körpergewichts sowie der Gewichtszunahme. In Bezug auf die Feten wurden bei ≥120 mg/kg/Tag ein verringertes Körpergewicht und verzögerte Ossifikation beobachtet; bei dieser Dosis ist die maternale Exposition etwa um das 9fache höher als die humane Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC.