Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten zu Cipaglucosidase alfa keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Gentoxizität und Kanzerogenität mit Cipaglucosidase alfa durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie
In einer Studie mit männlichen Ratten hatte Cipaglucosidase alfa allein oder in Kombination mit Miglustat keinen Einfluss auf die Spermatogenesebei Ratten.
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein als auch in der Kombinationsbehandlungsgruppe beobachtet und als Miglustat-bedingt angesehen. Für die Kombinationsbehandlung betrugen die Expositionsabstände bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD) von Cipaglucosidase alfa und Miglustat das 27-Fache bzw. 4-Fache, basierend auf der Plasma-AUC-Exposition. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung wurden bei trächtigen Ratten oder deren Nachkommen keine schädlichen Befunde beobachtet, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren.
In einer embryofötalen Entwicklungsstudie bei Kaninchen wurden sowohl in der Kombinationsgruppe als auch in der nur mit Miglustat behandelten Gruppe Auswirkungen auf die Muttertiere einschliesslich einer verringerten Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme festgestellt. Die Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat (aber nicht Cipaglucosidase alfa ohne Miglustat) führte bei Kaninchenföten zu vermehrten kardiovaskulären Fehlbildungen (Atresie des Truncus pulmonalis, Ventrikelseptumdefekt und Dilatation des Aortenbogens), dabei entsprach die Exposition dem 16-Fachen bzw. 3-Fachen der MRHD von Cipaglucosidase alfa bzw. Miglustat, basierend auf einer Einzeldosis oder dem 112-Fachen bzw. 21-Fachen der MRHD, basierend auf der kumulativen Dosis. Es kann allerdings nicht ausgeschlossen werden, dass die bei den Kaninchen beobachteten schädlichen Auswirkungen nach einmaliger Exposition gegenüber der Kombination aufgetreten sein könnten. Für die Kombinationsgruppe konnte kein NOAEL ermittelt werden, da nur eine Kombinationsdosis getestet wurde.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Muttertiere oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet, die sich direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückführen liessen. Bei Untersuchung der Milch von Ratten aus der Kombinationsbehandlungsgruppe zeigte sich eine Sekretion von Miglustat und eine Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch. 2,5 Stunden nach der Dosisgabe betrug das Verhältnis der Cipaglucosidase alfa-Exposition in der Milch der Ratten zum Plasma 0,038.