Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Karzinogenität
Nach oraler Behandlung mit Miglustat in einer Dosierung von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 2 Jahren traten bei Mäusen gelegentlich Karzinome im Dickdarm auf. Diese Dosen entsprechen dem 8-, 16- und 33/19-fachen einer menschlichen Dosis von 200 mg dreimal täglich. Die Relevanz dieser Befunde für Menschen, die Miglustat einnehmen, ist für die erheblich niedrigeren untersuchten Dosen von 195 bis 260 mg alle zwei Wochen zur Behandlung von Morbus Pompe nicht bekannt.
Die orale Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag (ungefähr die 1-, 2-, und 5-fache maximal empfohlene humane Dosis [MRHD] von Opfolda 260 mg basierend auf der Körperoberfläche [BSA]) über 2 Jahre führte zu einem dosis-unabhängigen Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Zellen und interstitiellen testikulären Adenomen. In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als von niedriger Relevanz für den Menschen eingestuft wird.
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien zeigte Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa keinen Einfluss auf die Spermatogenese. Bei Ratten, die mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa behandelt wurden, wurde jedoch eine Abnahme der Spermienmotilität beobachtet, die offenbar mit Miglustat in Zusammenhang stand.
Bei Ratten führte die orale Verabreichung von Miglustat in Dosen von 60 mg/kg/Tag und mehr zu einer Atrophie/Degeneration der Samenkanälchen und der Hoden. Eine verringerte Spermatogenese mit veränderter Spermienmorphologie und -motilität sowie eine verringerte Fertilität wurden bei Ratten beobachtet, die 14 Tage vor der Paarung Miglustat 20 mg/kg/Tag oral erhielten, wobei die Dosen unter der therapeutischen systemischen Exposition beim Menschen basierend auf der relativen Körperoberfläche (mg/m2) lagen. Die verringerte Spermatogenese war bei Ratten nach einem 6-wöchigen Wirkstoffentzug reversibel.
In einer Segment-I-Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein (60 mg/kg) als auch in der Kombinationstherapiegruppe (Cipaglucosidase alfa 400 mg/kg mit oralem Miglustat 60 mg/kg) beobachtet und als Miglustat-bedingt angesehen. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
In einer Studie mit einem anderen Miglustat-Produkt verringerte Miglustat das Überleben von Embryonen/Föten in Ratten und Kaninchen. Ein verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier. Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der Laktation beobachtet.
In einer Segment-II-Studie bei Kaninchen wurden sowohl in der Miglustat- als auch in der Kombinationsgruppe (Cipaglucosidase alfa mit Miglustat) Auswirkungen auf das Muttertier, einschliesslich verminderter Nahrungsaufnahme und Körpergewichtszunahme, festgestellt. Die Kombination aus Cipaglucosidase alfa und Miglustat führte bei Kaninchenföten zu vermehrten kardiovaskulären Fehlbildungen (Atresie des Truncus pulmonalis, Ventrikelseptumdefekt und Dilatation des Aortenbogens); die Exposition der Muttertiere entsprach dem 12,1-Fachen bzw. 2,6-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der Plasma-AUC nach einer einmaligen Exposition oder dem 84-Fachen bzw. 18,5-Fachen der MRHD, basierend auf der kumulativen Exposition für entsprechende Dosierungsschemata bei Menschen und Tieren.