Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat war nach der inhalativen Verabreichung des Kombinationspräparates in therapeutischen Dosierungen vergleichbar mit derjenigen nach Verabreichung der betreffenden Monopräparate. Aus diesem Grunde wird die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen separat beschrieben.
In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2× täglich 50 μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1× täglich 400 mg; oral) für die Dauer von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-Intervall (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Absorption
Salmeterol: eine effektive Bronchodilatation (Verbesserung des FEV1 ≥15%) tritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein; mit der maximalen Wirkung ist nach etwa 3 Stunden zu rechnen und die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden.
Salmeterol-xinafoat, ein ionisches Salz, dissoziiert in Lösung so, dass der Salmeterol- und der 1-Hydroxy-2-naphtolsäure-Anteil unabhängig voneinander resorbiert, verteilt, metabolisiert und eliminiert werden. Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb steht der Plasmaspiegel nicht in Relation zur therapeutischen Wirkung.
Fluticason-propionat: die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativ verabreichtem Fluticason-propionat variiert bei gesunden Probanden je nach verwendeter Darreichungsform zwischen 10-30% der nominalen Dosis. Die zu Beginn raschere und in der Folge verlangsamte systemische Resorption der Substanz erfolgt vorwiegend über die Lunge. Der Rest der inhalierten Dosis kann verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und dem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus – und damit einer oralen Bioverfügbarkeit von unter 1% - nur minimal zur systemischen Exposition bei. Mit der Erhöhung der inhalativen Dosis kommt es zu einem linearen Anstieg der systemischen Exposition.
Distribution
Salmeterol: es existieren nur wenige Untersuchungen über die Pharmakokinetik von inhaliertem Salmeterol, da technische Schwierigkeiten bei der Messung der sehr geringen Plasmakonzentration (weniger als 200 pg/ml) nach therapeutischer Dosierung bestehen. Nach chronischer Verabreichung einer inhalativen Dosis von 50 μg Salmeterol (in Pulverform) 2-mal täglich, konnte Salmeterol bei 7 Asthmatikern im Plasma innerhalb von 5 bis 45 Minuten nachgewiesen werden. Die Plasmaspiegel waren dabei sehr niedrig, die mittleren maximalen Konzentrationen lagen bei 167 pg/ml nach 20 Minuten und nach wiederholten Dosen wurde keine Akkumulation festgestellt. Die Bindung von Salmeterol an menschliche Plasmaproteine (in vitro) betrug durchschnittlich 96% und dies über einen Konzentrationsbereich von 8 bis 7722 ng/ml, also bei bedeutend höheren Konzentrationen als denjenigen, welche nach therapeutischen Dosen erreicht werden.
Fluticason-propionat: Die Verteilung von Fluticason-propionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min), ein grosses Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 8 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (91%).
Salmeterol/Fluticason-propionat: Eine Populationspharmakokinetik-Analyse, in welcher Daten von 350 asthmatischen Probanden aus neun kontrollierten klinischen Studien verwendet wurden, zeigte keine klinisch relevante Beeinflussung von Alter, Geschlecht, Rasse, Gewicht, Body Mass Index oder FEV1 (% des vorausgesagten Wertes) auf die scheinbare Clearance und das scheinbare Verteilungsvolumen von Fluticason-propionat und Salmeterol.
In klinischen Studien von bis zu 12-wöchiger Dauer wurden keine Unterschiede zwischen einer Salmeterol/Fluticason-propionat-Kombination und Fluticason-propionat Monotherapie hinsichtlich Effekte auf die HHN-Achse beobachtet.
Metabolismus
Salmeterol: Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.
Nach einer üblichen Dosis von Salmeterol kann Hydroxynaphtolsäure (Xinafoat) im Kreislauf nachgewiesen werden. Dieser Anteil weist jedoch keine ersichtliche pharmakologische Aktivität auf. Die Plasmaproteinbindung von Xinafoat ist mit über 99% sehr hoch und die Halbwertszeit beträgt ca. 12 Tage.
Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Fluticason-propionat: Fluticason-propionat wird sehr rasch aus der systemischen Zirkulation entfernt, hauptsächlich durch Metabolisierung zu einem inaktiven Carbonsäurederivat mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4.
Elimination
Salmeterol: Die hydroxylierte Salmeterol-Base wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Weder im Urin noch in den Faeces wurden signifikante Mengen unveränderter Salmeterol-Base nachgewiesen. Die terminale Halbwertszeit von Salmeterol nach Inhalation mit Seffalair Spiromax betrug ungefähr 12.6 Stunden.
Fluticason-propionat: Die renale Clearance von Fluticason-propionat ist vernachlässigbar (<0,2%) und weniger als 5% beim Metaboliten. Die terminale Halbwertszeit von Fluticason-propionat nach Inhalation mit Seffalair Spiromax betrug ungefähr 10.8 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit (<1%) und der sehr geringen renalen Ausscheidung (<0,2%) ist bei Patienten mit schwerem Asthma oder mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht mit einem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition zu rechnen.