Interaktionen

Zanubrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert.
In-vitro-Studien
CYP-Enzyme
Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP2B6 und CYP2C8. CYP1A2 wird nicht durch Zanubrutinib induziert.
Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren
Zanubrutinib ist wahrscheinlich ein P-gp-Substrat. Zanubrutinib ist kein Substrat oder Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 oder OATP1B3.
Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können
Die gleichzeitige Anwendung von BRUKINSA und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder moderat hemmen, kann den Zanubrutinib-Spiegel erhöhen.
Starke CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6fache und die AUC um das 3,8fache. Die gleichzeitige Gabe von Zanubrutinib zusammen mit mehrfachen Dosen der starken CYP3A Inhibitoren Voriconazol bzw Clarithromycin bei Patienten mit malignen B-Zell Erkrankungen erhöhte den Zanubrutinib-Spiegel um das 3.3 bzw 1.92-fache bezogen auf die dosisnormalisierte AUC0-24h und um das 3.29- bzw 2.01-fache bezogen auf die dosisnormalisierte Cmax.
Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine Kapsel) täglich zu reduzieren. Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Moderate CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Gabe von Zanubrutinib zusammen mit mehrfachen Dosen der moderaten CYP3A Inhibitoren Fluconazol bzw Diltiazem bei Patienten mit malignen B-Zell Erkrankungen erhöhten den Zanubrutinib-Spiegel um das 1.88- bzw 1.62-fache bezogen auf die dosisnormalisierte AUC0-24h und um das 1.81- bzw 1.62-fache bezogen auf die dosisnormalisierte Cmax.
Wenn ein moderater CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) täglich zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schwache CYP3A-Inhibitoren
Simulationen unter nüchternen Bedingungen wiesen darauf hin, dass die schwachen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Cyclosporin und Fluvoxamin) die AUC von Zanubrutinib um das < 1,5fache erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten.
Während der Behandlung mit BRUKINSA sollen Grapefruits und Bitterorangen mit Vorsicht verwendet werden, da diese mäßige CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe » Dosierung/Anwendung»).
Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration verringern können
Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Zanubrutinib verringern.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (moderater CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %.
Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden. Falls diese Induktoren nicht vermieden werden können, sollte die Zanubrutinibdosis auf 320 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BRUKINSA angewendet werden.
Magensäurereduzierende Wirkstoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung mit magensäurereduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Zanubrutinib beobachtet.
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Zanubrutinib verändert werden kann.
Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP3A und CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib kann die Plasmakonzentration dieser Substrate verringern.
CYP3A-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Midazolam (ein CYP3A-Substrat) um 30 % und die AUC von Midazolam um 47 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
CYP2C19-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Omeprazol (ein CYP2C19-Substrat) um 20 % und die AUC von Omeprazol um 36 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. S-Mephenytoin), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
Andere CYP-Substrate
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von S-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat) beobachtet.
Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Zanubrutinib erhöhte die Cmax von Digoxin (ein Pgp-Substrat) um 34 % und die AUC von Digoxin um 11 %. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosuvastatin (ein BCRP-Substrat) beobachtet.
Die gleichzeitige Anwendung mit oralen Pgp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
In einer In-vitro-Studie wurde gezeigt, dass eine potenzielle pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Zanubrutinib und Rituximab gering ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass Zanubrutinib mit der Anti-CD20-antikörperinduzierten ADCC-Wirkung interagiert.
In vitro, ex vivo und in tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Zanubrutinib keine oder nur minimale Auswirkungen auf die Thromobzytenaktivierung, Glykoproteinexpression und Thrombusbildung hat.