Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Die allgemeinen toxikologischen Profile von Zanubrutinib wurden durch orale Behandlung bei Sprague-Dawley-Ratten für bis zu 6 Monaten und bei Beagle-Hunden für bis zu 9 Monaten charakterisiert.
In der 6-monatigen Studie erhielten Ratten eine Dosis von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag für 182 Tage oder 1000 mg/kg/Tag für bis zu 8 Tage. Die mit dem Testartikel verbundene Mortalität wurde nur bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag nach einer 5-tägigen Behandlung festgestellt, und die wichtigsten toxikologischen Befunde waren Toxizitäten des Gastrointestinaltrakts im Zusammenhang mit histopathologischen Veränderungen. Die histopathologischen Veränderungen bei überlebenden Tieren im Zusammenhang mit dem Testartikel wurden in Pankreas, Lunge und Skelettmuskulatur festgestellt, die meisten waren vollständig oder teilweise reversibel. Das NOAEL liegt bei 300 mg/kg/Tag, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 25fachen und bei Weibchen dem 42fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
In der 9-monatigen Studie erhielten Hunde 273 Tage lang eine Dosis von 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag. Während der gesamten Studie traten keine Mortalitäten auf. Die toxikologischen Befunde oder Veränderungen waren minimal oder mild und klangen während der Erholungsphase ab, einschliesslich abnormaler Stuhl, Bindehauthyperämie, lymphoider Depletion oder Erythrophagozytose im Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe. Das NOAEL liegt bei 100 mg/kg/Tag, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 20fachen und bei Weibchen dem 18fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
Genotoxizität
Zanubrutinib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames) nicht mutagen, in einem Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen (CHO) nicht klastogen und in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten ebenfalls nicht klastogen.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Zanubrutinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Eine kombinierte Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung wurde mit Ratten mit oralen Zanubrutinib-Dosen von 30 bis 300 mg/kg/Tag durchgeführt. Männliche Ratten wurden 4 Wochen vor der Paarung und während der Paarungszeit dosiert und weibliche Ratten 2 Wochen vor der Paarung und bis zu Gestationstag 7. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt, aber bei der hohen Dosis von 300 mg/kg/Tag wurden morphologische Anomalien in den Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt. Die Dosis von 300 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 9fachen der bei Menschen empfohlenen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche.
Toxizitätsstudien zur embryofötalen Entwicklung wurden sowohl mit Ratten als auch mit Kaninchen durchgeführt. Zanubrutinib wurde trächtigen Ratten im Zeitraum der Organogenese mit Dosisstärken von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag oral verabreicht. Fehlbildungen im Herzen (2- oder 3-Kammerherzen) wurden bei allen Dosisstärken (Inzidenz zwischen 0,3 und 1,5 %) ohne maternale Toxizität festgestellt. Die niedrigste Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 5fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, welche die empfohlene Dosis erhalten.
Die Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Kaninchen im Zeitraum der Organogenese von 30, 70 und 150 mg/kg/Tag führte zu einem Verlust nach der Implantation und zu maternaler Toxizität bei der höchsten Dosis. Die Dosis von 70 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 25fachen der Exposition (AUC) von Patienten bei der empfohlenen Dosis.
In einer Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Zanubrutinib oral mit einer Dosis von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag ab der Implantation bis zur Entwöhnung verabreicht. Die Nachkommen aus den Gruppen mit 75 mg/kg/Tag und 150 mg/kg/Tag wiesen ein verringertes Körpergewicht vor der Entwöhnung auf und alle Dosisgruppen zeigten unerwünschte okulare Befunde (Katarakt, hervorstehendes Auge, usw.). Die Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 4fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhalten.