Präklinische Daten

Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit Vyxeos liposomal nicht durchgeführt. Studien zu den Einzelwirkstoffen liegen jedoch vor.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Die Toxizität von Vyxeos liposomal bei wiederholter Gabe wurde in Toxizitätsstudien mit zwei Zyklen intravenöser Infusion und 28-tägigen Erholungsphasen an Ratten und Hunden getestet. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Vyxeos liposomal traten bei allen Dosierungen auf (niedriger bis kein Sicherheitsabstand basierend auf systemischen Expositionen), sie entsprachen im Allgemeinen den für nicht liposomales Daunorubicin und/oder Cytarabin dokumentierten Wirkungen, hauptsächlich gastrointestinale und hämatologische Befunde. Obwohl in diesen Studien die Parameter des ZNS und des kardiovaskulären Systems eingeschlossen wurden, war aufgrund der beobachteten Morbidität und Mortalität eine zusammenfassende Beurteilung der Sicherheitspharmakologie von Vyxeos liposomal nicht möglich.
Genotoxizität
Cytarabin oder sein aktiver Metabolit Ara-C war mutagen (bakterieller Mutagenitäts-Assay) sowie in vitro (Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatid-Austausch [sister-chromatid exchanges, SCE] in menschlichen Leukozyten) und in vivo (Chromosomenaberrations- und SCE-Assay bei Nagern) klastogen. Cytarabin bewirkte in vitro die Transformation von Embryozellen des Hamsters und H43-Zellen der Ratte und wirkte klastogen auf Meiosezellen.
Daunorubicin war mutagen (bakterieller Mutagenitäts-Assay, V79-Hamsterzellen-Assay) sowie in vitro (CCRF-CEM humane Lymphoblasten) und in vivo (SCE-Assay im Knochenmark der Maus) klastogen.
Kanzerogenität
Studien mit Cytarabin wurden nicht identifiziert. Veröffentlichte Daten bzgl. Ara-C, dem aktiven Metaboliten von Cytarabin, ergaben keine Hinweise auf Kanzerogenität.
Veröffentlichte Daten mit Daunorubicin legen eine mögliche Tumorigenität bei Ratten nach einer Einzeldosis von 5 mg/kg oder 10 mg/kg (dem 0,68 bis 1,4-Fachen der empfohlenen Dosis für Menschen auf der Grundlage von mg/m2) nahe. Die IARC Working Group (IARC 2000) stufte Daunorubicin in Gruppe 2B, also der Arzneimittel, die für Menschen potenziell karzinogen sind, ein.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Cytarabin zeigte embryotoxische Wirkungen bei Mäusen und bei der Verabreichung während der Organogenese teratogene Wirkungen bei Mäusen und Ratten. Cytarabin verursachte ausserdem Fehlbildungen des Spermienkopfes bei Mäusen und eine gestörte Spermatogenese bei Ratten. Eine Einzeldosis Cytarabin, die am Tag 14 der Trächtigkeit an Ratten verabreicht wurde, reduzierte die pränatale und postnatale Hirngrösse und verursachte eine dauerhafte Beeinträchtigung der Lernfähigkeit.
Daunorubicin wirkte bei Ratten embryotoxisch und verursachte fetale Missbildungen bei Verabreichung während der Organogenese. Darüber hinaus verursachte Daunorubicin bei Hunden Hodenatrophie und totale Aplasie der Samenzellen in den Samenleitern.