Pharmakokinetik

Absorption
Die Bioverfügbarkeit von Idebenon wird durch Nahrung etwa um das 5- bis 7-Fache erhöht; daher sollte Raxone stets mit Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten sollten nicht zerteilt oder gekaut werden. Nach Einnahme von Raxone wird Idebenon schnell resorbiert. Bei wiederholter Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen von Idebenon im Durchschnitt innerhalb von einer Stunde erreicht (Median: 0,67 Stunden; Bereich: 0,33-2,00 Stunden).
Distribution
Anhand experimenteller Daten konnte gezeigt werden, dass Idebenon die Blut-Hirn-Schranke überwindet und in signifikanten Konzentrationen im Hirngewebe verteilt wird. Nach oraler Verabreichung sind pharmakologisch relevante Konzentrationen von Idebenon im Kammerwasser des Auges nachweisbar.
Metabolismus
In einer Studie zur Beurteilung des Metabolismus und der Elimination von Idebenon bei gesunden männlichen Probanden nach oraler Einnahme einer Einzeldosis des Arzneimittels durchlief Idebenon einen erheblichen First-Pass-Metabolismus. Zu den wichtigsten Stoffwechselwegen gehörten die oxidative Spaltung der Seitenkette und die Konjugation mit Glucuronsäure und Sulfat.
Die wichtigsten Stoffwechselwege von Idebenon sind die Chinonreduktion von Idebenon durch das zytoplasmatische Enzym NADH-Chinon-Oxidoreduktase (NQO) zu Hydrochinon (Ide-HQ) und die Oxidation zu QS10, die entweder durch CYP-Enzyme oder durch die Alkoholdehydrogenase (ADH) und die nachfolgende Aldehyddehydrogenase (ALDH) erfolgen kann. QS10 wird in einen Acyl-CoA-Thioester umgewandelt, der eine β-Oxidation von Fettsäuren durchläuft, um den Acyl-CoA-Thioester der kurzkettigen Metaboliten QS8, QS6 und QS4 zu ergeben. Keiner dieser Metaboliten ist aktiv. Ide-HQ, QS10, QS8, QS6 und QS4 werden weiterhin durch Konjugation metabolisiert. Die wichtigsten menschlichen Metaboliten im Plasma sind die Ide-HQ-Konjugate und im Urin die QS4-Konjugate. Die konjugierten Metaboliten weisen erheblich höhere Plasmakonzentrationen auf als das Muttermolekül Idebenon. Sie werden langsamer ausgeschieden und akkumulieren mässig bei wiederholter Verabreichung (1,2 bis 1,7 Mal).
Elimination
Idebenon wird vollständig metabolisiert, bevor es über den Urin (79,8 %) und die Fäzes (7,1 %) ausgeschieden wird. Die Hauptmetaboliten im Urin sind die QS4-Konjugate, die 60 % der verabreichten Idebenon-Dosis ausmachen. In einer Studie zur Beurteilung des Metabolisums und der Elimination von Idebenon bei gesunden, erwachsenen männlichen Probanden nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis des Arzneimittels könnten auch die Gallensekretion und der enterohepatische Kreislauf eine wichtige Rolle bei der Ausscheidung von Idebenon gespielt haben.
Linearität/Nichtlinearität
In Phase-I-Studien zur Pharmakokinetik wurde ein proportionaler Anstieg der Plasmakonzentrationen von Idebenon bei Dosierungen von 150 mg bis 1050 mg beobachtet. Weder bei Idebenon noch bei seinen Metaboliten konnte eine zeitabhängige Pharmakokinetik beobachtet werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik der Metaboliten von Idebenon wurde bei 12 männlichen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=5 Child-Pugh Score A, n=7 Child-Pugh Score B) und 31 gesunden Probanden vergleichbaren Alters untersucht. Die Studie bestätigte, dass die Patienten in der Lage waren, Idebenon zu metabolisieren, und es wurde ein moderater Anstieg der Idebenon-Konjugate und eine Verlängerung der Halbwertszeit beobachtet. Die Plasmaspiegel der QS10-Konjugate waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich erhöht und die Halbwertszeit dieser Metaboliten wurde um etwa das Dreifache verlängert.
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik der Metaboliten von Idebenon wurde bei 12 männlichen Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <40 ml/min/1,73 m2), 2 männlichen Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, und 41 gesunden Probanden mit vergleichbarem Alter wie die Patienten untersucht. Die Patienten mit Niereninsuffizienz wiesen im Vergleich zu den gesunden Freiwilligen mässig höhere Spiegel von Idebenon-Konjugaten auf, und die Hämodialysepatienten wiesen sehr ähnliche Plasmakonzentrationen dieser Metaboliten auf wie die gesunden Freiwilligen. Die QS-Konjugatspiegel waren in den untersuchten Populationen im Allgemeinen vergleichbar, wobei die AUC-Werte bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hämodialysepatienten im Vergleich zu gesunden Probanden etwas höher waren.
Kinder und Jugendliche
Zwar sind die Daten aus klinischen Studien in der pädiatrischen Population unter 12 Jahren begrenzt, die pharmakokinetischen Daten aus populationspharmakokinetischen Studien, die pädiatrische Patienten mit Friedreich-Ataxie im Alter von 8 Jahren und älter einschlossen, zeigten jedoch keine signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Idebenon.