Pharmakokinetik

Die Serum-Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan und SN-38 wurde in Patienten mit metastasiertem Brustkrebs untersucht, die Sacituzumab Govitecan als Monotherapie in einer Dosierung von 10 mg/kg erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38 sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Zusammenfassung der Mittelwerte der PK Parameter (% VK) von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38*

* Parameter geschätzt basierend auf Populations-PK-Analysen
Cmax: maximale Serumkonzentration zwischen 0-168 Stunden nach der ersten Dosis
AUC0-168: Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve bis 168 Stunden nach der ersten Dosis
Absorption
Da Sacituzumab Govitecan intravenös verabreicht wird, entfällt dieser Abschnitt.
Distribution
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung betrug das Steady-State-Verteilungsvolumen von Sacituzumab Govitecan 3,58 L.
Metabolismus
Mit Sacituzumab Govitecan wurden keine Untersuchungen zur Metabolisierung durchgeführt. SN-38 (die kleinmolekulare Komponente von Sacituzumab Govitecan) wird über UGT1A1 metabolisiert. Der Glucuronidmetabolit von SN-38 (SN-38G) war im Serum von Patienten nachweisbar.
Elimination
Die mediane Eliminations-Halbwertszeit (t ½) von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38 bei Patienten mit mTNBC betrug 23,4 resp. 17,6 Stunden. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung betrug die Clearance von Sacituzumab Govitecan 0,128 L/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei mit TRODELVY behandelten Patienten (n = 789) wurde kein Einfluss von Alter (27-88 Jahre), oder Ethnie (Weiss, Schwarz oder Asiatisch) auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan gefunden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin >1,0 bis ≤1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert; n = 257) ist die Exposition gegenüber Sacituzumab Govitecan ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN; n = 526).
Über die Sacituzumab Govitecan- und freie SN-38-Exposition bei Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin >1,5 bis 3,0 x ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin >3,0 x ULN) Leberfunktionsstörung ist nichts bekannt. Aufgrund der verminderten hepatischen UGT1A1-Aktivität ist die SN-38 Exposition bei diesen Patienten möglicherweise erhöht.
Nierenfunktionsstörungen
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei mit TRODELVY behandelten Patienten wurde kein Einfluss einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (ClCr ≥30 bis <90 mL/min) auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan gefunden.
Es ist bekannt, dass die renale Elimination nur minimal zur Ausscheidung von SN-38, der kleinmolekularen Komponente von Sacituzumab Govitecan, beiträgt. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr ≥15 bis <30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (ClCr <15 mL/min) vor.
Genetische Polymorphismen
SN-38 wird über UGT1A1 metabolisiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Genetische Varianten des UGT1A1-Gens wie das UGT1A1*28-Allel führen zu einer verminderten UGT1A1-Enzymaktivität. Bei Personen, welche homozygot oder heterozygot für das UGT1A1*28-Allel sind, besteht bei Behandlung mit TRODELVY ein erhöhtes Risiko für Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie im Vergleich zu Personen mit dem Wildtyp-Allel (*1/*1) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Etwa 20% der Population mit schwarzer Hautfarbe/Afroamerikaner, 10% der hellhäutigen Population und 2% der ostasiatischen Population sind homozygot für das UGT1A1*28-Allel (*28/*28). Etwa 40% der Population mit schwarzer Hautfarbe/Afroamerikaner, 50% der hellhäutigen Population und 25% der ostasiatischen Population sind heterozygot für das UGT1A1*28-Allel (*1/*28). In bestimmten Populationen können neben UGT1A1*28 auch noch andere Allele mit verminderter Funktion vorkommen.