InteraktionenEinfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Pralsetinib
CYP3Aund/oder P-gp-Inhibitoren
Klinische Studien und modellgestützter Ansatz
CYP3A4-Inhibitoren: Gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen eines CYP3A4-Inhibitors erhöht die Cmax und den AUC-Wert von Pralsetinib.
Tabelle 5: Beobachtete oder vorhergesagte Erhöhung der Pralsetinib-Exposition nach gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren
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Art des Inhibitors
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Gleichzeitig angewendeter CYP3A4-Inhibitor
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Erhöhung der Cmax von Pralsetinib (90%-KI)
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Erhöhung des AUC-Werts von Pralsetinib (90%-KI)
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Beobachtet
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Pgp- und starker CYP3A4-Inhibitor
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Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 200 mg einmal täglich)
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84% (50–125)
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251% (186–332)
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Pgp-Inhibitor
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Cyclosporin (Einzeldosis von 600 mg)
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48% (9 - 101)
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79% (31 - 145)
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Vorhergesagt
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Starker CYP3A4-Inhibitor
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Voriconazol (400 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 200 mg zweimal täglich)
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20% (18–21)
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122% (115–130)
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Kombination von Pgp- und moderatem CYP3A4-Inhibitor
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Verapamil (80 mg dreimal täglich)
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60% (54-67)
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108% (99-118)
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Moderater CYP3A4-Inhibitor
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Fluconazol (400 mg einmal täglich)
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15% (14-17)
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71% (68-75)
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Tabelle 6: Beobachtete oder vorhergesagte Verringerung der Pralsetinib-Exposition nach gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Induktoren
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Art des Induktors
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Gleichzeitig angewendeter Induktor
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Verringerung der Cmax von Pralsetinib (90%-KI)
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Verringerung des AUC-Werts von Pralsetinib (90%-KI)
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Beobachtet
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Starke CYP3A4-Induktore
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Rifampicin (600 mg einmal täglich)
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30% (20 - 39)
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68% (63 – 73)
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Vorhergesagt
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Moderate CYP3A4-Induktoren
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Efavirenz (600 mg einmal täglich)
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Verringerung um 18% (16 - 19)
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Verringerung um 45% (43 - 47)
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CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor und/oder einem P-gp-Inhibitor erhöht die Pralsetinib-Exposition, was das Risiko unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit Gavreto erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem starken oder moderaten CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitor ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem der oben genannten Inhibitoren unumgänglich ist, ist die Gavreto-Dosis zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem starken oder moderaten CYP3A4-Induktor verringert die Pralsetinib-Exposition, wodurch sich die Wirksamkeit von Gavreto verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A4-Induktoren unumgänglich ist, ist die Dosis von Gavreto zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gavreto mit schwachen CYP3A4-Induktoren wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pralsetinib festgestellt.
Antazida
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gavreto mit Magensäure-reduzierenden Wirkstoffen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pralsetinib festgestellt.
Einfluss von Pralsetinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Cytochrom P450(CYP)-Enzyme
Pralsetinib ist ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4/5 und ein Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4/5, jedoch nicht von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen. Pralsetinib induziert CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4/5, jedoch nicht CYP1A2, CYP2B6 oder CYP2C19 in klinisch relevanten Konzentrationen.
Transportersysteme
Pralsetinib ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), jedoch kein Substrat der Gallensalz-Effluxpumpe (BSEP), des organischen Kationentransporters [OCT] 1, von OCT2, dem organischem Anionentransportpolypeptid [OATP] 1B1, von OATP1B3, von MATE [Multidrug- and Toxin Extrusion] 1, MATE2-K, dem organischen Anionentransporter [OAT] 1 oder OAT3. Pralsetinib ist ein Inhibitor von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1, MATE2-K und BSEP, aber nicht von OCT1, OCT2 und OAT1A3 in klinisch relevanten Konzentrationen.
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