Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
In 28-tägigen toxikologischen Studien bei Ratten und Affen führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib bei Expositionen, die dem ≥ 1,3-Fachen und dem ≥ 3,1-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, zu histologischer Nekrose bzw. Hämorrhagie im Herzen frühgeborener Jungtiere. In 13wöchigen toxikologischen Studien bei Expositionen, die ungefähr dem 2,8-Fachen und dem ≥ 0,13-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, induzierte Pralsetinib eine Hyperphosphatämie (in Ratten) bzw. eine Mineralisierung mehrerer Organe (in Ratten und Affen).
In einer 4-wöchigen Studie zur Toxizität mit wiederholter Gabe an nichtmenschliche Primaten kam es bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, zu einer physealen Dysplasie im Femur. Bei Ratten wurden sowohl in 4- als auch in 13-wöchigen Studien bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, eine physeale Verdickung im Femur und Sternum sowie Zahnanomalien der Schneidezähne (Frakturen, Veränderung der Dentinmatrix, Ameloblasten-/Odontoblasten-Degeneration, Nekrose) festgestellt. In der 13-wöchigen toxikologischen Studie wurde die Reversibilität nicht untersucht, aber in der 28-tägigen Studie an Ratten gab es keine Hinweise auf vollständige Rückbildung der physealen Verdickung und der Degeneration der Schneidezähne.
Genotoxizität
Pralsetinib war in einem in vitro-Assay für bakterielle Rückmutation (Ames) mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen und weder in einem in vitro-Mikronukleus-Assay in TK6-Zellen noch in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Assay bei Ratten klastogen.
Kanzerogenität
Pralsetinib wurde in einer 26-wöchigen Studie an transgenen (Tg.rasH2) Mäusen auf Karzinogenität untersucht. Pralsetinib war in oralen Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag (ungefähr das 4,5-Fache der Exposition der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis, basierend auf der AUC) bei männlichen oder weiblichen Mäusen nicht karzinogen.
Reproduktionstoxizität
In einer spezifischen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen Ratten, die mit behandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, hatte Pralsetinib bei einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 2,9-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten) keine eindeutigen Auswirkungen auf die Paarung der männlichen und weiblichen Tiere oder auf die Fähigkeit, trächtig zu werden, bei weiblichen Tieren. Allerdings wurde bei 82% der weiblichen Ratten eine Resorption aller Embryos festgestellt, bei 92% davon handelte es sich um einen Postimplantationsverlust (Resorption in einer frühen Trächtigkeitsphase), der bereits bei Dosen von 5 mg/kg auftrat (entspricht ungefähr dem 0,35-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten). In einer separaten Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, wurden männliche Ratten, denen Pralsetinib verabreicht wurde, mit unbehandelten weiblichen Ratten gepaart. Infolge der Pralsetinib-Verabreichung an die männlichen Tiere in einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,4-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus dieser Studie) ergaben sich keine Auswirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos (mittlere Wurfanteile der Post-Implantationsverluste und mittlere Anzahl und Wurfanteile lebensfähiger Embryos). Darüber hinaus wurden in dieser Studie keine Pralsetinib-bedingten Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere (Paarungs-, Fertilitäts- und Trächtigkeitsindizes) festgestellt. Weiterhin, in einer 13-wöchigen Toxikologiestudie mit mehrmaliger Dosisgabe ergaben sich bei männlichen Ratten histopathologische Hinweise auf tubuläre Degeneration/Atrophie im Hoden mit sekundärem Zellabbau und reduzierter Spermienzahl im Nebenhodenlumen, was mit einem niedrigeren mittleren Gewicht der Hoden und Nebenhoden und allgemein mit dem Auftreten weicher und verkleinerter Hoden korrelierte. Bei weiblichen Ratten wurde eine Degeneration des Corpus luteum im Eierstock festgestellt. Diese Auswirkungen traten bei beiden Geschlechtern bei Pralsetinib-Dosen ≥ 10 mg/kg/Tag auf, was ungefähr der 1,0-Fachen Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entspricht.
In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosisstufen ≥ 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,8-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC -Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) zu einem Postimplantationsverlust von 100%. Postimplantationsverluste traten auch bei einer Dosis von 10 mg/kg auf (entspricht ungefähr dem 0,6-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC-Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg). Die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib in Dosisstufen ≥ 5 mg/kg (entspricht ungefähr dem 0,2-Fachen des AUC-Werts beim Menschen bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) führte zu einer Zunahme viszeraler Missbildungen und Veränderungen (fehlende oder verkleinerte Nieren und Harnleiter, fehlendes Uterushorn, Fehlpositionierung der Nieren oder Hoden, Aortenbogen mit retroösophagealer Komponente) und von Skelettfehlbildungen und -veränderungen (Wirbel- und Rippenanomalien und verringerte Ossifikation.