Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
Bei Patienten unter Behandlung mit Gavreto kann eine schwere, lebensbedrohliche und tödlich verlaufende interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis auftreten. Eine Pneumonitis trat bei 12,2% der Patienten auf, die Gavreto erhielten, darunter 3,3% mit einer Pneumonitis vom Grad 3–4 und 0,2% mit tödlichem Verlauf.
Die Patienten sollten daher auf Lungensymptome, die auf ILD/Pneumonitis hinweisen, überwacht werden. Bei Patienten mit akuten oder sich verstärkenden respiratorischen Symptomen, die auf eine ILD hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), ist die Anwendung von Gavreto zu unterbrechen und der Patient unverzüglich hinsichtlich des Vorliegens einer ILD zu untersuchen. Die Anwendung von Gavreto in Abhängigkeit von der Schwere der bestätigten ILD unterbrechen, in der Dosis verringern oder dauerhaft beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Infektionen
Infektionen traten häufig bei 66,1% der 540 Patienten während des medianen Behandlungszeitraums von 15,9 Monaten auf. Am häufigsten (> 10%) wurden Pneumonie und Harnwegsinfektion berichtet (22,4% bzw. 14,8%). Die Mehrzahl der Infektionen war leicht (Grad 1 oder 2) und klang ab; schwere Infektionen (Grad ≥3) traten bei 30,4% der Patienten auf (wobei bei 4,1% tödliche Ereignisse berichtet wurden). Infektionen, die als schwerwiegend berichtet wurden, traten bei 18,5% der Patienten auf. Die häufigste (> 2%) schwerwiegende Infektion war Pneumonie (15,6%), gefolgt von Harnwegsinfektion (3,7%) und Sepsis (3,7%). Bei der Mehrzahl der Patienten mit Sepsis wurde gleichzeitig eine Pneumonie oder eine Harnwegsinfektion berichtet.
Hypertonie
Hypertonie trat bei 35% der Patienten auf, wobei 17,6% der Patienten eine Hypertonie Grad 3-4 aufwiesen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Insgesamt wurde die Anwendung aufgrund des Bluthochdrucks bei 9,3% unterbrochen und bei 5,0% wurde die Dosis reduziert. Eine behandlungsbedingte Hypertonie wurde meist medikamentös behandelt.
Bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck darf Gavreto nicht eingeleitet werden. Den Blutdruck vor der Einleitung von Gavreto auf optimale Werte einstellen. Den Blutdruck nach 1 Woche, anschliessend mindestens einmal monatlich sowie der klinischen Indikation entsprechend überprüfen. Je nach Erforderlichkeit eine antihypertensive Therapie einleiten oder anpassen. Die Anwendung von Gavreto in Abhängigkeit von der Schwere unterbrechen, in der Dosis verringern oder dauerhaft beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hepatotoxizität
Bei 1,9% der Patienten unter Behandlung mit Gavreto traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Leber auf. Bei 49,1% der Patienten wurden erhöhte AST-Werte festgestellt, einschliesslich 6,9% mit einer Erhöhung bis auf Grad 3 oder 4, und bei 37% der Patienten wurden erhöhte ALT-Werte festgestellt, einschliesslich 4,8% mit einer Erhöhung bis auf Grad 3 oder 4 (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bis zum ersten Auftreten eines erhöhten AST-Werts dauerte es 15 Tage (Medianwert; Bereich: 5 Tage bis 2,5 Jahre) und 24,5 Tage bis zum ersten Auftreten eines erhöhten ALT-Werts (Medianwert; Bereich: 7 Tage bis 3,7 Jahre).
Den AST- und den ALT-Wert vor der Einleitung von Gavreto sowie in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen, danach monatlich und nach klinischer Indikation überprüfen. Die Anwendung von Gavreto in Abhängigkeit von der Schwere unterbrechen, in der Dosis verringern oder dauerhaft beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hämorrhagische Ereignisse
Bei Anwendung von Gavreto können schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse auftreten, auch mit tödlichem Verlauf. Hämorrhagische Ereignisse vom Grad ≥ 3 traten bei 4,1% der mit Gavreto behandelten Patienten auf, einschliesslich eines Patienten mit einem tödlichen hämorrhagischen Ereignis.
Bei Patienten mit schwerer oder lebensbedrohlicher Hämorrhagie ist Gavreto dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
QT-Verlängerung
In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Behandlung mit Gavreto eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten daher vor Beginn der Behandlung mit Gavreto ein QTc-Intervall von ≤ 470 ms aufweisen, und der Elektrolyt- und der TSH-Serumspiegel sollten im Normbereich liegen. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten sowohl vor als auch während der Behandlung mit Gavreto korrigiert werden. Am Ende der ersten Woche und am Ende des ersten Monats der Behandlung mit Gavreto, danach regelmässig je nach klinischer Indikation (abhängig auch vom Vorliegen anderer Risikofaktoren wie z.B. interkurrenter Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Begleitmedikation), sollte jeweils eine Überwachung des Elektrokardiogramms (EKG) und der Serumelektrolyte stattfinden.
Bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese sowie bei Patienten, die mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mit einer QT/QTc-Verlängerung in Verbindung stehen, ist bei Anwendung von Pralsetinib Vorsicht geboten. Patienten mit relevantem Risiko für die Entwicklung einer QTc-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit bekanntem Long-QT-Syndrom, klinisch relevanter Bradyarrhythmie und schwerer oder unkontrollierter Herzinsuffizienz sind zu überwachen. Das QT Intervall ist häufiger zu kontrollieren, wenn Pralsetinib gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren oder mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, angewendet wird. Bei Patienten mit klinisch relevanter aktiver kardiovaskulärer Erkrankung oder kürzlichem Myokardinfarkt wurde Pralsetinib nicht untersucht.
Möglicherweise muss die Anwendung von Gavreto unterbrochen, von der Dosis her angepasst oder ganz beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlysesyndrom
Bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom unter Behandlung mit Gavreto wurden Fälle von Tumorlysesyndrom (TLS) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den Patienten kann ein Risiko für TLS bestehen, wenn ein schnell wachsender Tumor, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen oder Dehydrierung vorliegt. Patienten mit entsprechendem Risiko sind engmaschig zu überwachen und der klinischen Indikation entsprechend zu behandeln. Darüber hinaus sind angemessene prophylaktische Massnahmen zu treffen, einschliesslich einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr.
Risiko einer Störung der Wundheilung
Bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die den Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) hemmen, kann eine Störung der Wundheilung auftreten. Daher besteht auch bei der Einnahme von Gavreto das Potential einer Beeinträchtigung der Wundheilung.
Gavreto sollte mindestens 5 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Nicht anwenden für mindestens 2 Wochen nach einer grösseren Operation und bis zur Wiederherstellung einer ausreichenden Wundheilung. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Einnahme von Gavreto nach dem Abklingen von Wundheilungsstörungen wurde nicht untersucht.
Embryo-fötale Toxizität
Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Gavreto bei Verabreichung an schwangere Frauen zu Schädigungen des Fötus führen. Die orale Verabreichung von Pralsetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese, führte bei Expositionen des Muttertiers unterhalb der Exposition des Menschen, bei einer klinischen Dosis von 400 mg einmal täglich zu Fehlbildungen und Embryo-Letalität. Wenn männliche Ratten nach Gabe von Pralsetinib mit unbehandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, waren keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Fertilität und des intrauterinen Überlebens festzustellen, bei Expositionen, die vergleichbar mit der der Exposition des Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis von 400 mg einmal täglich waren (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinik: Reproduktionstoxizität»).
Schwangere Frauen sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis 2 Wochen lang eine zuverlässige, nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis mindestens 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode, einschliesslich einer Barriere-Methode, anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinischen Daten»).
Anomalien der Wachstumsplatten
Bei heranwachsenden Patienten mit offenen Wachstumsplatten sind die Wachstumsplatten zu überprüfen. Beim Auftreten von Anomalien der Wachstumsplatten sollte ausgehend von deren Schwere sowie einer individuellen Risiko-Nutzen-Einschätzung erwogen werden, die Therapie zu unterbrechen oder zu beenden.
Begleitende onkogene Treibermutationen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Gavreto bei Patienten mit begleitenden onkogenen Treiberveränderungen ist nicht belegt. Folgende zielgerichteten, therapierbaren Treibermutationen wurden in der BLU-667-1101 Studie ausgeschlossen:
·NSCLC: mit einer zielgerichteten, therapierbaren Aberration in EGFR, ALK, ROS1 oder BRAF.
Natrium
Gavreto enthält bis zu 22,3 mg Natrium pro Kapsel, bzw. 89,2 mg pro Tagesdosis. Dies entspricht 4,46% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.