Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A04AA055, Palonosetron, Kombinationen
Wirkungsmechanismus
Fosnetupitant
Fosnetupitant ist das Prodrug von Netupitant und wird nach intravenöser Anwendung rasch zu Netupitant umgewandelt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Netupitant ist ein selektiver Antagonist mit hoher Bindungsaffinität an Substanz P/Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren, und geringer oder fehlender Affinität zu Serotonin- (5-HT3), Dopamin-, und Kortikosteroid-Rezeptoren.
Palonosetron
Palonosetron ist ein selektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist mit hoher Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und geringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren.
Die Chemotherapie kann mit einer hohen Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen verbunden sein, insbesondere mit bestimmten Zytostatika wie z.B. Cisplatin.
Die 5-HT3-Rezeptoren liegen auf den Nervenenden des Vagus nervus (peripherisches Niveau) und in der «Chemoreceptor Trigger Zone» der Area Postrema (zentrales Niveau).
Allgemein wird anerkannt, dass Chemotherapeutika durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Übelkeit und Erbrechen hervorrufen. Serotonin aktiviert anschliessend die 5-HT3-Rezeptoren auf den vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird.
Akut auftretende Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen
Es ist bekannt, dass akutes Erbrechen von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin, 5-HT3) ausgelöst wird, und es wurde gezeigt, dass der 5-HT3-Rezeptor selektiv an der emetischen Reaktion beteiligt ist.
Palonosetron als selektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist hemmt akut auftretende Übelkeit und Erbrechen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit», Studie PALO-15-17 und siehe Fachinformationen von Palonosetron Injektionslösung und Weichkapseln).
Verzögert auftretende Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen
Die verzögert auftretende Emesis wurde hauptsächlich mit der Aktivierung der (im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreiteten) Tachykinin-Familie-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren durch Substanz P in Zusammenhang gebracht.
Netupitant als selektiver NK1-Rezeptor-Antagonist hemmt verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen.
Wie in-vitro- und in-vivo-Studien zeigten, können Netupitant und Palonosetron dazu beitragen, die durch Substanz P vermittelten Reaktionen zu hemmen.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Palonosetron, obwohl es nicht an den NK1-Rezeptoren bindet, dosisabhängig die Cisplatin-induzierte NK1/Substanz-P Übertragung wahrscheinlich mittels einer Interferenz mit Serotonin hemmt. Palonosetron kann demnach die Prävention von verzögertem Erbrechen, die mit Netupitant erreicht wird, verbessern.
In klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Palonosetron wurde die Prävention von verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei Krebs-Patienten mit hoch emetogener Chemotherapie nicht untersucht und somit nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit», Studie PALO-15-17 und siehe Fachinformationen von Palonosetron Injektionslösung und Weichkapseln).
Pharmakodynamik
NK1-Rezeptorbelegung
Die Rezeptorenbesetzung für das Dosierungsschema von Netupitant bei Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen wurde in einer Studie an Menschen mittels Positronen-Emission-Tomographie (PET) mit drei Einzeldosen (100 mg, 300 mg und 450 mg, 2 Probanden pro Dosis) bestimmt.
Es wurde gezeigt, dass Netupitant die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und eine prozentual hohe Abdeckung der NK1-Rezeptoren im Gehirn erfolgt.
Mit allen Dosierungen konnte eine relativ lange Hemmung der NK1-Rezeptoren erzielt werden.
Die striatale NK1-Rezeptorbelegung zu den Zeitpunkten 6, 24, 48, 72 bzw. 96 Stunden nach Gabe von 300 mg Netupitant war 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % bzw. 76,0 %.
Klinische Wirksamkeit
Grundlagen des Wirksamkeitsnachweises von Akynzeo IV
Mit dem Kombinationsprodukt Akynzeo IV selbst wurden keine pivotalen Wirksamkeitsstudien durchgeführt. Für die Fosnetupitant-Komponente wurde anhand eines Bioäquivalenzansatzes (Studie PNET-12-23) diejenige Dosis von Fosnetupitant ermittelt, die für die akute (0-24h) und verzögerte (24-120h) Phase von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen eine ähnliche Netupitant-Exposition (AUC0-24h, AUC24-120h) ergibt wie orales Netupitant 300 mg (Akynzeo p.o.). Dabei wurde festgestellt, dass eine Dosis von 260 mg Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid einer Dosis von 235 mg Fosnetupitant-Base entspricht. Für die Palonosetron-Komponente liegen Wirksamkeitsdaten für die akute Phase (0-24h) von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen vor, die die Nichtunterlegenheit einer 30-minütigen Infusion gegenüber der zugelassenen (ausgewiesenen) 30-sekündigen i.v. Bolusdosis belegen (Studie PALO-15-17). Die Sicherheitsstudien NEPA-15-18 und NEPA-17-05 lieferten deskriptive Statistiken für sekundäre Wirksamkeitsendpunkte, für HEC (hoch emetogene Chemotherapie) und Anthrazyklin-Cyclophosphamid-Kombinations-Protokolle auf Cisplatin-Basis. Als Hauptziel belegten diese Studien die Sicherheit von Akynzeo IV, welches mit Fosnetupitant ein bis dahin neues Prodrug enthielt und zu höheren Netupitant-Spitzenkonzentrationen führt als Akynzeo p.o.
Studie PNET-12-23
Bei PNET-12-23 handelte es sich um eine doppelblinde, kontrollierte Phase-I-Parallelgruppenstudie mit ansteigenden Einzeldosen bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden zur Bewertung der Sicherheit von intravenös verabreichtem Pro-Netupitant in Kombination mit Crossover-Studienerweiterungen, um die Dosis von intravenösem Pro-Netupitant abzuschätzen, die zu einer äquivalenten Arzneimittelexposition führt wie die orale Kombination von Netupitant 300 mg/Palonosetron 0,5 mg in fester Dosierung.
Pro-Netupitant war das Chloridhydrochloridsalz der freien Base Fosnetupitant: 260 mg des Pro-Netupitant-Salzes entsprechen 235 mg der freien Base Fosnetupitant.
In der PNET-12-23-Studie erhielten Kohorten von 10 Probanden intravenöse Pro-Netupitant-Einzeldosen von 19,5 mg (entspricht 17,6 mg der freien Base Fosnetupitant) bis zu 390 mg (entspricht 352 mg der freien Base Fosnetupitant). In jeder Kohorte erhielten 2 Probanden das orale Referenzpräparat Netupitant 300 mg/Palonosetron 0,50 mg.
Die Ergebnisse der PNET-12-23-Studie zeigten, dass die Dosis von 260 mg Pro-Netupitant (entsprechend 235 mg der freien Base Fosnetupitant) zu einer Netupitant-Exposition (AUC) führt, die derjenigen nach einer Dosis von 300 mg Netupitant aus Akynzeo p.o. entspricht. Dies ist auch für die Zeitintervalle 0–24 h und 24–120 h gegeben, in denen das Chemotherapie-induzierte akute bzw. verzögerte Erbrechen vorwiegend auftritt.
Studie PALO-15-17
In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden klinischen Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und Double-Dummy-Design wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Einzeldosis von intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Minuten (Infusion), und von intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Sekunden (Bolus), bei Krebspatienten verglichen. Bei den Patienten war ein hoch emetogenes Chemotherapie (HEC)-Schema geplant, bestehend aus Cisplatin, verabreicht als intravenöse Einzeldosis von 70 mg/m2, Cyclophosphamid 1'500 mg/m2, Carmustin (BCNU) > 250 mg/m2, Dacarbazin (DTIC) und Mechlorethamin (Stickstofflost). Das Ziel dieser Studie bestand im Nachweis der Nichtunterlegenheit von intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Minuten, gegenüber intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Sekunden, zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen in der akuten Phase (erste 24 Stunden nach der Chemotherapie) der HEC. Insgesamt 425 Patienten (intravenöse Palonosetron-Infusion n = 214; intravenöser Palonosetron-Bolus n = 211) erhielten die Studienmedikation und die HEC, absolvierten den Studienzeitraum von 0 bis 24 Stunden ohne schwerwiegende Prüfplanverstösse und wurden in die Per-Protocol-Population aufgenommen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das komplette Ansprechen (CR, definiert als keine Episode von Erbrechen und keine Anwendung von Notfallmedikationen) in den 24 Stunden (akute Phase) nach Beginn der geplanten Chemotherapie. In der Gruppe mit intravenöser Palonosetron-Infusion erreichten 82,7 % der Patienten ein CR in der akuten Phase, gegenüber 86,3 % der Patienten in der Gruppe mit intravenösem Palonosetron-Bolus, was einem Unterschied von -3,4 % entspricht (99%-KI: -12,0 % bis 5,2 %). Die Nichtunterlegenheit der intravenösen Gabe von Palonosetron über 30 Minuten gegenüber der intravenösen Gabe von Palonosetron über 30 Sekunden galt als bewiesen, da die untere Grenze des zweiseitigen 99%-KI für den Unterschied im Anteil von Patienten mit CR grösser war (d.h. näher an Null) als die festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze von -15 %.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Akynzeo IV wurden bei Kindern nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.