Pharmakokinetik

Absorption
Fosnetupitant
Nach intravenösen Einzeldosen von Akynzeo IV bei Patienten (235 mg Fosnetupitant und 0,25 mg Palonosetron, infundiert über 30 Minuten) oder Fosnetupitant bei gesunden Probanden (235 mg Fosnetupitant, infundiert über 30 Minuten) wurden am Ende der 30-minütigen Infusion maximale Konzentrationen von Fosnetupitant erreicht.
Systemische Fosnetupitant-Exposition nach einer intravenösen Einzeldosis von Fosnetupitant bei gesunden Probanden oder von Akynzeo IV bei Krebspatienten

1 Median (min−max); 2VK: Variationskoeffizient; AUCinf: AUC vom Zeitpunkt 0 bis unendlich
In studienübergreifenden Vergleichen fielen die mittlere Cmax und AUCinf von Fosnetupitant bei Patienten niedriger aus als bei gesunden Probanden. Auch die AUC0−120 und die Cmax von Netupitant lagen bei Patienten um 26 % bzw. 30 % niedriger als bei gesunden Probanden. Die Unterschiede in der systemischen Exposition gegenüber Netupitant sind klinisch nicht relevant.
Bei gesunden Probanden bestand eine dosisproportionale Zunahme der systemischen Exposition, wenn die Fosnetupitant-Dosis von 17,6 mg (7,5 % der empfohlenen Dosis von Akynzeo IV) auf 353 mg (150 % der empfohlenen Dosis von Akynzeo IV) erhöht wurde.
Nach Einmalgabe von Akynzeo IV als 30-minütige Infusion an gesunde Probanden und Krebspatienten erreichte Fosnetupitant die Cmax am Ende der Infusion mit einer scheinbaren terminalen Halbwertszeit von weniger als 1 Stunde. Innerhalb von 30 Minuten nach Abschluss der Infusion sank die Konzentration von Fosnetupitant auf weniger als 1 % der Cmax.
Relative Bioverfügbarkeit von Netupitant bei Anwendung von Akynzeo IV und Akynzeo Hartkapseln
Nach der intravenösen Verabreichung von Fosnetupitant wird Netupitant sofort und vollständig aus dem Prodrug freigesetzt. Die relative Bioverfügbarkeit von Netupitant nach intravenöser Verabreichung von Fosnetupitant wurde in einer doppelblinden, kontrollierten Phase-I-Parallelgruppenstudie mit ansteigenden Einzeldosen bei gesunden Probanden bewertet. Dabei wurde gezeigt, dass die systemische Netupitant-Exposition (AUC) nach Gabe von 235 mg Fosnetupitant-Base (260 mg Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid) derjenigen nach einer oralen Dosis von 300 mg Netupitant (Akynzeo p.o.) gemäss den Bioäquivalenzkriterien entspricht.
Pharmakokinetische Parameter von Netupitant nach intravenöser, 30-minütiger Infusion einer Einzeldosis von 260 mg Fosnetupitant und nach oraler Einnahme von 300 mg Netupitant bei gesunden Probanden

1 SD: Standardabweichung
Palonosetron, orale Gabe
Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 97%. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren bei gesunden Probanden die durchschnittliche maximale Palonosetronkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg dosis-abhängig.
Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmaldosis von Palonosetron erhielten, betrug die maximale Palonosetronkonzentration im Plasma (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/mL (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei den weiblichen Probanden (n=18) war die durchschnittliche AUC 35 % grösser und die mittlere Cmax 26 % höher als bei männlichen Probanden (n=18).
Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmaldosis von Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln erhielten, betrug die Cmax 0,93 ± 0,34 ng/mL und die Tmax 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten im Vergleich zu gesunden Probanden 30 % grösser.
Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und die AUC von oral verabreichtem Palonosetron keinen Einfluss.
Palonosetron, IV Gabe
Die Pharmakokinetik von Palonosetron ist gut beschrieben.
Nach intravenöser Verabreichung von Fosnetupitant und Palonosetron als fixe Kombination bei Krebspatienten wurde die Cmax von Palonosetron am Ende der 30-minütigen i.v. Infusion mit einem mittleren Wert von 823 ng/mL erreicht. Die mittlere systemische Clearance und das mittlere Distributionsvolumen beliefen sich auf 7,6 L/h bzw. 593,9 L. Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit betrug 58,4 h. Das PK-Profil von Palonosetron bei Krebspatienten in dieser Studie ähnelte dem in einer früheren PK-Studie an gesunden Probanden beobachteten Profil, in der 0,25 mg Palonosetron als intravenöser Bolus verabreicht wurde, mit der offensichtlichen Ausnahme der Cmax, die nach 30minütiger Infusion im Vergleich zum intravenösen Bolus niedriger war.
Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron nach Verabreichung von 0,25 mg in Kombination mit Fosnetupitant als 30-minütige intravenöse Infusion und von 0,25 mg allein als 30-sekündiger intravenöser Bolus.

Distribution
Netupitant
Nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant war die Verteilungskinetik bei Krebspatienten charakterisiert durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer geschätzten medianen systemischen Clearance von 20,5 L/h und einem grossen Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (486 L). Bei Konzentrationen von 10 bis 1'500 ng/mL beträgt beim Menschen die Plasmaproteinbindung von Netupitant und seinen zwei Hauptmetaboliten M1 und M3 über 99 %. Der dritte Hauptmetabolit M2 ist zu >97 % an Plasmaproteine gebunden.
Fosnetupitant
Das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen von Fosnetupitant betrug bei gesunden Probanden 124 ± 76 L und bei Patienten 296 ± 535 L. Die Bindung von Fosnetupitant an menschliche Plasmaproteine betrug 92 % bei 1 Mikromolar und 95 % bei 10 Mikromolar. Die freie Fraktion lag im Bereich von 5 bis 8 %.
Palonosetron
Palonosetron ist weitläufig im Körper verteilt, mit einem Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 L/kg. Etwa 62 % des Palonosetrons werden an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Netupitant
Bei oralen Netupitant Einmalgaben von 30 mg und höher wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3).
Über 96 h nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant konnten mittlere Plasma-Netupitant/Plasma-Radioaktivitäts-Quotienten zwischen 0,13 und 0,49 ermittelt werden.
Die Quotienten waren zeitabhängig, wobei die Werte ab 24 h nach der Einnahme graduell abnahmen, was auf eine rasche Metabolisierung von Netupitant hinweist.
Die mittlere Cmax von M1, M2 und M3 betrug etwa 11 %, 47 % bzw. 16 % der Cmax der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste AUC auf (14 %), während die AUC von M1 und M3 etwa 29 % bzw. 33 % der AUC der Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einem pharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2 der Metabolit mit der geringsten Aktivität war.
Fosnetupitant
Fosnetupitant wird in vivo durch Hydrolyse rasch zu Netupitant umgewandelt. Bei Patienten, die Akynzeo IV intravenös erhielten, betrug die Exposition gegenüber Netupitant das 17-fache der Exposition gegenüber Fosnetupitant, wie anhand ihres AUC-Quotienten festgestellt wurde. Aus dem freigesetzten Netupitant bildeten sich rasch die Netupitant-Metaboliten M1, M2 und M3. Bei Patienten betrug die Exposition gegenüber M1, M2 und M3 32 %, 21 % bzw. 28 % der Exposition gegenüber Netupitant, wie anhand ihrer AUC-Quotienten festgestellt wurde. Die mediane tmax für M1, M2 und M3 betrug 12, 2 bzw. 12 Stunden.
Palonosetron
Palonosetron wird über verschiedene Wege ausgeschieden, wobei etwa 50 % zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1 % der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schliessen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die pharmakokinetischen Parameter unterscheiden sich zwischen langsamen und schnellen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant.
Elimination
Netupitant
Nach oraler Einmalgabe von Akynzeo erfolgt bei Krebspatienten die Elimination von Netupitant aus dem Körper multiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden.
Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten. Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt weniger als 1 %; insgesamt wurden 3,95 % der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7 % in den Fäzes wiedergefunden.
Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege nach 29-30 Tagen abgeschlossen ist.
Fosnetupitant
Nach intravenöser Applikation von Akynzeo nahmen die Fosnetupitant-Plasmakonzentrationen nach einem biexponentiellen Profil ab. Dreissig Minuten nach Infusionsende betrug die mittlere Plasmakonzentration von Fosnetupitant weniger als 1 % der Cmax.
Nach intravenöser Verabreichung von Akynzeo 235 mg/0,25 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nahmen die Fosnetupitant-Plasmakonzentrationen nach einem biexponentiellen Profil ab, das sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Krebspatienten durch eine Verteilungshalbwertszeit von wenigen Minuten und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit < 1 h gekennzeichnet war.
Palonosetron, orale Gabe
Nach oraler Einmalgabe von 0,75 mg [14C]-Palonosetron an sechs gesunde Probanden wurden 85-93 % der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5-8 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, betrug etwa 40 % der gegebenen Dosis. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron-Kapseln zu 500 Mikrogramm gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden.
Palonosetron, IV Gabe
Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 mL/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ± 18,2 mL/h/kg.
Nach intravenöser Einmalgabe von 10 µg/kg Palonosetron (ca. die 3-fache empfohlene Dosierung für Akynzeo IV) betrug bei gesunden Probanden die Gesamtkörperclearance (CL) ± SD von Palonosetron 12,1 ± 3,7 L/h, und die renale Clearance (CLR) 5,1 ± 2,1 L/h. Nach einer intravenösen Infusion von Akynzeo, betrug der Mittelwert ± SD der Gesamtkörperclearance und der terminalen Eliminationshalbwertszeit der Patienten (t½) 7,6 ± 2,6 L/h bzw. 58 ± 27 h.
Die Infusionszeit beträgt 30 Minuten. Nach intravenöser Verabreichung von Akynzeo bei Krebspatienten lag die mittlere Halbwertszeit von Palonosetron bei 58 h (SD 27,2 h).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Netupitant
Nach oraler Einnahme von Netupitant waren die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant bei Patienten mit leichter (n=8), mässiger (n=8) und starker (n=2) Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion als auch bei den gesunden Probanden eine ausgeprägte individuelle Variabilität.
Die Exposition gegenüber Netupitant (Cmax, AUC0-t und AUC0-∞) war im Vergleich zu den gesunden Probanden bei den Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion 11 %, 28 % bzw. 19 % höher und bei den Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion 70 %, 88 % bzw. 143 % höher.
Die erhöhten pharmakokinetischen Werte bei Patienten mit starker Leberinsuffizienz waren mit denen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz vergleichbar.
Somit ist bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥10) vor.
Palonosetron
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion war die mittlere AUCinf um 33 % bzw. 62 % grösser als bei gesunden Probanden, und die mittlere Cmax von Palonosetron war ca. um 14 % höher bzw. unverändert als bei gesunden Probanden.
Nierenfunktionsstörung
Netupitant
Eine populationspharmakokinetische Studie ergab, dass in Krebspatienten eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 mL/min) keinen relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Netupitant hat.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 mL/min) wurde Netupitant nicht untersucht.
Palonosetron
Eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron.
In einer Studie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition von intravenös verabreichtem Palonosetron um etwa 28 % verglichen mit gesunden Probanden.
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 mL/min, ohne Dialysebedarf) wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron und Netupitant nicht untersucht.
Geriatrische Patienten
Bei Krebspatienten, die Akynzeo Kapseln erhielten, zeigte eine populationspharmakokinetische Analyse, dass das Alter (im Bereich von 29 bis 75 Jahren) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Netupitant oder Palonosetron hatte. Bei gesunden älteren Probanden (über 65 Jahre) lagen die mittlere AUCinf und Cmax von Netupitant um 25 % bzw. 36 % und von Palonosetron um 37 % bzw. 10 % höher als bei gesunden jüngeren Erwachsenen (22 bis 45 Jahre). Der Anstieg der systemischen Netupitant-Exposition bei älteren Menschen wird als klinisch nicht bedeutsam angesehen.
Männliche und weiblichen Patienten
In einer gepoolten Analyse der Daten nach Anwendung von Akynzeo Kapseln lag die Cmax von Netupitant bei Frauen um 35 % höher als bei Männern, wohingegen die AUCinf bei Frauen und Männern vergleichbar war. Bei weiblichen Probanden war die mittlere AUCinf von Palonosetron um 35 % grösser und die mittlere Cmax um 26 % höher als bei männlichen Probanden. Das Geschlecht hatte nach einer intravenösen Einzeldosis von Akynzeo bei Patienten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fosnetupitant, Netupitant, Netupitant-Metaboliten und Palonosetron. Bei gesunden Probanden wurde nach einer intravenösen Einzeldosis von Fosnetupitant allein kein Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Fosnetupitant, Netupitant und seinen Metaboliten beobachtet. Der Mittelwert ± SD der AUCinf und der Cmax von Netupitant bei Patienten betrug 15'672 ± 5'496 ng·h/mL bzw. 567 ± 174 ng/mL bei Männern und 15'518 ± 4'814 ng·h/mL bzw. 609 ± 161 ng/mL bei Frauen.