Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei 145 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, einschliesslich eines DLBCL im Zusammenhang mit einem follikulären Lymphom, High-Grade B-Zell-Lymphom (HGBCL) und PMBCL, identifiziert, die mindestens zwei vorgängige systemische Therapien erhalten hatten und in Studie NP30179, einer offenen multi-zentrischen klinischen Studie, eine Columvi-Monotherapie erhielten. Es wurden im Median 5 (Bereich: 1 bis 13) Zyklen mit Columvi angewendet, wobei 38,6 % der Patienten mindestens 8 Zyklen und 29,7 % alle 12 Zyklen der Columvi-Behandlung erhielten.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) bei den 145 Patienten waren Zytokinfreisetzungssyndrom, Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie sowie Hautausschlag. Zu den häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) zählten Zytokinfreisetzungssyndrom (ZFS) (22,1 %, basierend auf dem ASTCT-Einstufungssystem), Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %), Hyperprogression (3,4 %) und CO-VID-19-Pneumonie (2,8 %). Bei acht der 145 Patienten (5,5 %) wurde die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen. Unerwünschte Wirkungen, die bei mehr als einem Patienten zum Absetzen von Columvi führten, waren COVID-19 (1,3 %), Delirium (1,4 %) und Neutropenie (1,4 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade basieren auf gepoolten Daten von Patienten aus der Studie NP30179 und YO42610 (n = 527), in denen Columvi als Monotherapie angewendet wurde.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10)
«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1000)
«sehr selten» (<1/10'000)
Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Behandlung mit einer Monotherapie mit Columvi

* Die bei Anwendung von Columvi als Monotherapie berichteten Reaktionen vom Grad 5 in den Studien NP30179 und YO42610 schlossen COVID-19 (2,7 %), Pneumonie (0,4 %), Sepsis (0,9 %) und ICANS (0,2 %) ein.
a Einschliesslich COVID-19, COVID-19-Pneumonie und SARS-CoV-2-Test positiv.
b Einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, Infektion der unteren Atemwege, Atemwegsinfektion und bakterielle Atemwegsinfektion.
c Einschliesslich Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien und Pneumonie durch Pneumokokken.
d Einschliesslich Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektion durch Escherichia und Urosepsis.
e Neu auftretend oder Reaktivierung. Einschliesslich Herpes zoster, Herpes-virus-Infektion und ophthalmischer Herpes zoster.
f Einschliesslich Sepsis, septischer Schock, Enterokokken-Sepsis und Streptokokkensepsis.
g Einschliesslich orale Candidose, Candida-Infektion und Candidose des Oesophagus.
h Neu auftretend oder Reaktivierung. Einschliesslich Reaktivierung einer Cytomegalovirus-Infektion, Cytomegalovirus-Infektion, Cytomegalovirus-Test positiv und Cytomegalovirus-Virämie.
i Einschliesslich Aufflackern der Tumorerkrankung und Tumorschmerzen.
j Einschliesslich Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.
k Einschliesslich Anämie und Hämoglobin erniedrigt.
l Einschliesslich Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert.
m Einschliesslich Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt.
n Basierend auf einer Gradeinstufung nach den ASTCT-Konsensempfehlungen.
o Einschliesslich Verwirrtheitszustand, Schläfrigkeit, Desorientiertheit, Synkope, Delirium, Sprechstörung, kognitive Störung, Gemütszustand verändert, Agitation, getrübter Bewusstseinszustand und ICANS.
p Einschliesslich periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Hypästhesie, Polyneuropathie, Dysästhesie und periphere motorische Neuropathie.
q Gleichzeitig mit einem ZFS auftretende Myelitis.
r Einschliesslich Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch und gastrointestinale Schmerzen.
s Einschliesslich gastrointestinale Hämorrhagie, Magenblutung und Dickdarmblutung.
t Einschliesslich Kolitis, Enterokolitis und ischämische Kolitis.
u Einschliesslich Gamma-Glutamyltransferase erhöht und Gamma-Glutamyltransferase anomal.
v Einschliesslich Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie.
w Einschliesslich Ausschlag, Pruritus, Erythem, makulo-papulöser Ausschlag, Urtikaria, Ausschlag mit Juckreiz, erythematöser Hautausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Dermatitis exfoliativa und Palmarerythem.
x Einschliesslich Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Flankenschmerz, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems und Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
Die folgenden Beschreibungen enthalten Informationen über signifikante unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Columvi als Monotherapie und sicherheitsrelevante Aspekte zu Columvi in Kombination mit Chemotherapie.
Zytokinfreisetzungssyndrom
In der Studie NP30179 (n = 145) trat bei 67,6 % (98/145) der Patienten, die Columvi als Monotherapie erhielten, ein ZFS jeglichen Grades (nach ASTCT-Kriterien) auf. Bei 50,3 % der Patienten war das ZFS vom Grad 1, bei 13,1 % vom Grad 2, bei 2,8 % vom Grad 3 und bei 1,4 % vom Grad 4. Bei allen Patienten, ausser bei einem, war das ZFS reversibel. Ein Patient beendete die Behandlung mit Columvi aufgrund des ZFS.
Bei den Patienten mit ZFS äusserte sich dieses üblicherweise mit Pyrexie (99,0 %), Tachykardie (25,5 %), Hypotonie (23,5 %), Schüttelfrost (14,3 %) und Hypoxie (12,2 %). Mit einem ZFS im Zusammenhang stehende Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren Hypotonie (3,1 %), Hypoxie (3,1 %), Pyrexie (2,0 %) und Tachykardie (2,0 %).
Ein ZFS Grad ≥2 trat bei 12,4 % der Patienten nach der ersten Dosis von Columvi (2,5 mg) auf, wobei der mediane Zeitraum bis zum Auftreten 9,7 Stunden (Bereich: 5,2 bis 19,1 Stunden) und die mediane Dauer 50,4 Stunden (Bereich: 6,5 bis 316,7 Stunden) betrugen. Nach Gabe der 10-mg-Dosis von Columvi an Zyklus 1 Tag 15 ging die Inzidenz eines ZFS Grad ≥ 2 bei den Patienten auf 5,2 % zurück, wobei der mediane Zeitraum bis zum Auftreten 26,2 Stunden (Bereich: 6,7 bis 144,2 Stunden) und die mediane Dauer 30,9 Stunden (Bereich: 3,7 bis 227,2 Stunden) betrugen. Bei einem Patienten (0,8 %) trat nach Gabe der 30-mg-Dosis von Columvi an Zyklus 2 Tag 1 ein ZFS Grad ≥ 2 auf, wobei der Zeitraum bis zum Auftreten 15,0 Stunden und die Dauer 44,8 Stunden betrugen. Nach Zyklus 2 liegen keine Berichte über ein ZFS Grad ≥ 2 vor.
Hospitalisierungen aufgrund eines ZFS nach Erhalt von Columvi waren bei 22,1 % der Patienten erforderlich, wobei die mediane Dauer der Hospitalisierung mit 4 Tagen (Bereich: 2 bis 15 Tage) angegeben wurde.
Neurotoxizität
Die häufigsten neurologischen Nebenwirkungen jeglichen Grades bei mit Columvi als Monotherapie behandelten Patienten waren Kopfschmerz (10,3 %), periphere Neuropathie (7,6 %), Schwindel oder Drehschwindel (6,9 %) und Veränderungen des mentalen Status (4,8 %, einschliesslich Verwirrtheit, kognitiver Störung, Orientierungslosigkeit, Somnolenz und Delirium). Bei 2,1 % der Patienten traten unerwünschte neurologische Wirkungen vom Grad 3 oder höher auf und schlossen Somnolenz, Delirium und Myelitis ein. Bei 4,8 % der Patienten traten Fälle eines ICANS jeglichen Grades auf. Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten neurologischer Ereignisse betrug 12 Tage (Bereich: 1–181 Tage), die mediane Dauer der Ereignisse betrug 2 Tage (Bereich: 1–114 Tage).
Schwerwiegende Infektionen
In der Studie NP30179 wurden bei 15,9 % (23/145) der Patienten, die Columvi als Monotherapie erhielten, schwerwiegende Infektionen berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden, waren Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %) und COVID-19-Pneumonie (2,8 %). 4,8 % der Patienten verstarben im Zusammenhang mit einer Infektion (infolge von Sepsis, COVID-19-Pneumonie und COVID-19). Vier Patienten (2,8 %) entwickelten begleitend zu einer Neutropenie Grad 3−4 eine schwerwiegende Infektion.
Pneumonitis
Unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit einer Pneumonitis (ausgenommen Pneumonie mit infektiöser Ätiologie) wurden bei zwei Patienten (1,1 %) berichtet, die Columvi in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Beide Ereignisse verliefen tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Pneumonitis nach der ersten Glofitamab-Dosis betrug 168 Tage (Bereich: 102 bis 255 Tage).
Kolitis
Unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit einer Colitis (ohne infektiöse Ätiologie) wurden bei sechs Patienten (3,2 %) berichtet, die Columvi in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Ereignisse Grad 3 traten bei vier Patienten (2,1 %) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Kolitis nach der ersten Glofitamab-Dosis betrug 125 Tage (Bereich: 47 bis 187 Tage).
Infektionen durch opportunistische Erreger
Cytomegalovirus(CMV)-Infektionen wurden bei 12 Patienten (6,4 %) berichtet, die Columvi in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, darunter ein Patient (0,5 %) mit CMV-Virämie Grad 3. Eine orale Candidose wurde bei 5 Patienten (2,7 %) berichtet; alle Fälle waren vom Grad 1–2. Eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (Grad 3) wurde bei 1 Patienten (0,5 %) berichtet; dies war derselbe Patient, der auch die CMV-Virämie Grad 3 aufwies. Bei einem Patienten (0,5 %) wurde über eine Meningitis durch Borrelien (Grad 2) berichtet.
Zytopenien
Bei 29,0 % (42/145) der Patienten, die Columvi als Monotherapie erhielten, wurde über eine schwere Neutropenie (Grad 3−4) berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Neutropenie-Ereignisses betrug 29 Tage (Bereich: 1 bis 203 Tage). Bei 11,7 % der Patienten hielt die Neutropenie länger als 30 Tage an. Die meisten Patienten mit Neutropenie (79,3 %) wurden mit G-CSF behandelt. Eine febrile Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten berichtet. Bei 7,6 % der Patienten wurde über eine Anämie Grad 3–4 berichtet und bei 5,5 % der Patienten über eine Thrombozytopenie Grad 3-4 (einschliesslich verringerter Thrombozytenzahlen).
Hyperprogression
Eine Hyperprogression wurde bei 11,7 % der Patienten berichtet, die Columvi als Monotherapie erhielten, wobei bei 4,8 % eine Hyperprogression Grad 2 und bei 2,8 % der Patienten eine Hyperprogression Grad 3 vorlag. Die Hyperprogression betraf Lymphknoten in Kopf und Hals unter Auftreten von Schmerzen und Lymphknoten im Brustkorb mit Atemnotsymptomen aufgrund der Entwicklung eines Pleuraergusses. Die meisten Ereignisse einer Hyperprogression (16/17) traten in Zyklus 1 auf, und nach Zyklus 2 gab es keine Meldungen einer Hyperprogression mehr. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperprogression jeglichen Grades betrug 2 Tage (Bereich: 1 bis 16 Tage) und die mediane Dauer betrug 3,5 Tage (Bereich: 1 bis 35 Tage). Kein Patient beendete die Behandlung mit Columvi aufgrund einer Hyperprogression.
Tumorlysesyndrom
Ein TLS wurde bei 2 von 145 Patienten (1,4 %) berichtet, die Columvi als Monotherapie erhielten, und war in beiden Fällen vom Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des TLS betrug 2 Tage und die mediane Dauer betrug 4 Tage (Bereich: 3 bis 5 Tage).
Hepatotoxizität
Bei Patienten unter Behandlung mit Columvi wurde über einen Anstieg der Leberenzyme berichtet, einschliesslich der folgenden unerwünschten Wirkungen: Alaninaminotransferase (ALT) erhöht (9,0 %), Aspartataminotransferase (AST) erhöht (8,3 %), Bilirubin im Blut erhöht (4,1 %) und Leberenzym erhöht (1,4 %).
Von 145 Patienten wiesen 10 (6,9 %) eine Erhöhung der ALT, der AST oder des Gesamtbilirubins Grad ≥2 auf (Grad 2: 4 Patienten und Grad 3: 6 Patienten). Die mediane Zeit bis zum Auftreten ab der ersten Glofitamab-Dosis betrug 10,0 Tage (Bereich: 1,0 – 92,0 Tage), die mediane Dauer betrug 9,0 Tage (Bereich: 5,0 – 43,0 Tage). Keiner der Patienten erfüllte alle Kriterien gemäss «Hy's Law» für eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung.
Unter Anwendung von Columvi in Kombination mit einer Chemotherapie wurde, bei einem Fall ein tödlich verlaufendes Multiorganversagen vor dem Hintergrund einer Progression der Erkrankung, Leberläsionen und möglicher Infektion beobachtet.
Immunogenität
Der Nachweis einer Immunreaktion hängt in hohem Mass von der Sensitivität und Spezifität des jeweils verwendeten Tests, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, der Anwendung von Begleitmedikamenten und der vorliegenden Grunderkrankung ab. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Glofitamab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität.
Über alle Studien hinweg waren die meisten Patienten, die Columvi erhielten (574/608 Patienten: 94,4 %), zur Baseline negativ auf Anti-Drug-Antikörper (ADAs) und blieben auch während der Behandlung mit Columvi negativ. Vier Patienten (0,7 %) waren zur Baseline negativ auf ADAs und während der Behandlung positiv auf ADAs. Vier Patienten (0,7 %) waren zur Baseline und auch zu mindestens einem Zeitpunkt nach Beginn der Dosisgabe ADA-positiv. Aufgrund der begrenzten Anzahl an Patienten mit Antikörpern gegen Glofitamab lassen sich keine Schlüsse bezüglich möglicher Auswirkungen einer Immunogenität auf die Wirksamkeit oder Sicherheit ziehen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.