Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur nichtklinischen Toxikologie lassen die präklinischen Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Genotoxizität
Lenacapavir war in herkömmlichen Genotoxizitätstests weder mutagen noch klastogen.
Kanzerogenität
Lenacapavir zeigte keine Kanzerogenität in einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen bei Dosen von bis zu 300 mg/kg/Dosis einmal alle 13 Wochen, was zu einer Exposition führte, die etwa dem 37-fachen der Humanexposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. Eine 104-wöchige Kanzerogenitätsstudie wurde an männlichen und weiblichen Ratten mit Lenacapavir-Dosen von 0, 102, 309 oder 927 mg/kg durch subkutane Injektion einmal alle 13 Wochen durchgeführt. Bei der höchsten Dosis (927 mg/kg) wurde ein behandlungsbedingter Anstieg der Inzidenz von malignen Sarkomen an der Injektionsstelle beobachtet. Bei 11/110 Tieren traten Sarkome auf, wobei jedes Tier bis zu 16 Injektionsstellen aufwies - dies entspricht einer Inzidenz von <1% aller Injektionsstellen bei allen Tieren bei der hohen Dosis. Diese Dosis führte bei Ratten zu einer Exposition, die auf Grundlage der AUC etwa dem 27-fachen der Humanexposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. Diese Tumore werden als sekundäre Reaktion auf eine chronische Gewebereizung und granulomatöse Entzündung bei Ratten betrachtet, die zur Sarkombildung an der subkutanen Injektionsstelle neigen. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt. Bei keiner Dosis wurden Neoplasmen im Zusammenhang mit der systemischen Exposition gegenüber Lenacapavir festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten wurde die männliche und weibliche Fertilität bei Lenacapavir-Expositionen bis zum 5-fachen der empfohlenen Humandosis nicht beeinträchtigt. Bei Ratten und Kaninchen wurde die embryofötale Entwicklung bei Expositionen bis zum 13- bzw. 108-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde die prä- und postnatale Entwicklung bei Expositionen bis zum 4-fachen der menschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde der Übergang von Lenacapavir von den Muttertieren auf die neonatalen Ratten beobachtet. Es ist jedoch nicht bekannt, ob der Übergang über die Plazenta oder die Milch erfolgte; daher ist nicht bekannt, ob Lenacapavir möglicherweise beim Menschen in die Plazenta oder in die Muttermilch übergeht.