Pharmakokinetik

Absorption
Orale Verabreichung
Nach oraler Anwendung werden maximale Lenacapavir-Plasmakonzentrationen 4 Stunden nach Verabreichung von Sunlenca erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung von Lenacapavir ist gering (etwa 6 bis 10%). Lenacapavir ist ein Substrat von P-gp.
AUC, Cmax und Tmax von Lenacapavir waren nach dem Verzehr einer fettarmen (ca. 400 kcal, 25% Fett) oder fettreichen (ca. 1000 kcal, 50% Fett) Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand ähnlich. Orales Lenacapavir kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
Subkutane Verabreichung
Lenacapavir wird nach subkutaner Verabreichung vollständig absorbiert. Aufgrund der langsamen Freisetzung vom Ort der subkutanen Injektion ist das Absorptionsprofil von subkutan verabreichtem Lenacapavir komplex; die maximalen Plasmakonzentrationen werden 77 bis 84 Tage nach der Verabreichung erreicht.
Pharmakokinetische Parameter
Simulierte Steady-State-Expositionen von Lenacapavir nach dem empfohlenen Anwendungsschema bei stark behandlungserfahrenen Patienten mit HIV sind in Tabelle 7 aufgeführt.
TABELLE 7: Pharmakokinetische Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung

VK = Variationskoeffizient; s.c.= subkutan
a Simulierte Expositionen mittels populationspharmakokinetischer Analyse.
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Lenacapavir-Exposition (AUCtau, Cmax und Ctrough) bei stark vorbehandelten HIV-1 infizierten Patienten um 28,5% bis 84,1% höher war als bei Studienteilnehmer ohne HIV-1-Infektion.
Distribution
Das scheinbare Distributionsvolumen betrug 19240 Liter nach oraler Verabreichung und lag zwischen 9500 und 11700 Litern nach subkutaner Verabreichung.
Lenacapavir ist hochgradig an Plasmaproteine gebunden (> 98,5%).
Metabolismus
Nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung von radioaktiv markiertem Lenacapavir an gesunde Probanden war der vorherrschende Teil der gesamten Radioaktivität im Plasma unverändertes Lenacapavir (69%).
Der Stoffwechsel spielte bei der Elimination von Lenacapavir eine untergeordnete Rolle. Lenacapavir wurde mittels Oxidation, N-Dealkylierung, Hydrogenisierung, Amidhydrolyse, Glukuronidierung, Hexosekonjugation, Pentosekonjugation und Glutathionkonjugation verstoffwechselt, hauptsächlich durch CYP3A und UGT1A1. Es gab keinen einzelnen zirkulierenden Metaboliten, der mehr als 10% der arzneimittelbezogenen Plasmaexposition ausmachte.
Elimination
Nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung von radioaktiv markiertem Lenacapavir an gesunde Probanden wurden 76% der gesamten Radioaktivität in den Fäzes und < 1% im Urin wiedergefunden. Der vorherrschende Anteil in den Fäzes (33%) war unverändertes Lenacapavir.
Die mediane Halbwertszeit nach oraler und subkutaner Verabreichung lag zwischen 10 und 12 Tagen bzw. 8 und 12 Wochen. Die mittlere scheinbare Clearance betrug nach oraler Verabreichung 55 l/h und nach subkutaner Gabe 4,2 l/h.
Linearität/Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik von Lenacapavir nach oraler Verabreichung von Einzeldosen ist nicht linear. Die Lenacapavir Cmax und AUC nehmen in einem Dosisbereich von 50 bis 1800 mg weniger als dosisproportional zu.
Die Pharmakokinetik von Lenacapavir nach subkutaner Injektion von Einzeldosen (309 mg/ml) ist über den Dosisbereich von 309 bis 927 mg dosisproportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 300 mg Lenacapavir wurde in einer gezielten Studie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) untersucht. Die mittlere Exposition gegenüber Lenacapavir war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion erhöht (1.47- fach bzw. 2.61-fach für AUCinf und Cmax); dieser Anstieg wurde jedoch nicht als klinisch relevant erachtet. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 300 mg Lenacapavir wurde in einer gezielten Studie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥15 und < 30 mL/Minute) untersucht. Die Lenacapavir-Exposition war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion erhöht (1.84- fach bzw. 2.62-fach für AUCinf und Cmax); dieser Anstieg wurde jedoch nicht als klinisch relevant erachtet. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, einschliesslich Dialysepatienten, nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Da Lenacapavir zu mehr als 98,5% an Proteine gebunden ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Dialyse die Exposition gegenüber Lenacapavir verändert.
Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben, dass das Alter (≥65 bis 78 Jahre) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemischen Lenacapavir-Expositionen hatte.
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen mit Daten aus Studien mit Erwachsenen haben keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich Lenacapavir-Exposition aufgrund des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Gewichts ergeben.