Pharmakokinetik

Absorption
Asciminib wird schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) im Median 2 bis 3 Stunden nach oraler Anwendung unabhängig von der Dosis erreicht werden. Das geometrische Mittel (geoCV%) der Cmax im Steady-State beträgt 1781 ng/ml (23 %) und 793 ng/ml (49 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich bzw. 40 mg zweimal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) der AUCtau beträgt 5262 ng*h/ml (48 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosis von 40 mg zweimal täglich. Modellberechnungen zufolge wird die Absorption von Asciminib auf etwa 100 % geschätzt, während die Bioverfügbarkeit bei etwa 73 % liegt.
Die Bioverfügbarkeit von Asciminib kann durch eine gleichzeitige Anwendung von oralen Arzneimitteln, die Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin als Hilfsstoff enthalten, vermindert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung einer Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin enthaltenden Mehrfachdosis Itraconazol als Lösung zum Einnehmen in einer Gesamtmenge von 8 g pro Dosis mit einer 40-mg-Dosis Asciminib wurde die AUCinf von Asciminib bei gesunden Probanden um 40,2 % vermindert.
Einfluss von Nahrungsaufnahme
Eine Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Asciminib, wobei eine fettreiche Mahlzeit einen grösseren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Asciminib hat als eine fettarme Mahlzeit. Die AUC und Cmax von Asciminib sind bei einer fettreichen Mahlzeit um 62,3 % bzw. 68,2 % und bei einer fettarmen Mahlzeit um 30 % bzw. 34,8 % im Vergleich zum nüchternen Zustand vermindert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Asciminib im Steady-State beträgt 111 l, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Asciminib wird unabhängig von der Dosis mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis von 0,58 hauptsächlich im Plasma verteilt. Asciminib ist unabhängig von der Dosis zu 97,3 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Asciminib wird hauptsächlich über CYP3A4-vermittelte Oxidation sowie UGT2B7- und UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung metabolisiert. Asciminib ist der wichtigste zirkulierende Bestandteil im Plasma (92,7 % der angewendeten Dosis).
Elimination
Asciminib wird hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden, nur ein geringer Teil wird durch die Nieren ausgeschieden. 80 bzw. 11 % der Asciminib-Dosis wurden nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 80 mg [14C]-markiertem Asciminib bei gesunden Probanden in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Asciminib in den Fäzes macht 56,7 % der eingenommenen Dosis aus. Asciminib wird durch Gallensekretion über das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) ausgeschieden.
Die orale Gesamtclearance (CL/F) von Asciminib beträgt 6,31 l/Stunde, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Die Akkumulationshalbwertszeit von Asciminib liegt bei 5.2 Stunden bei Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich.
Linearität/Nicht Linearität
Asciminib zeigt einen zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg in Bezug auf die Steady-State-Exposition (AUC und Cmax) über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg, die einmal oder zweimal täglich angewendet werden.
Das geometrische Mittel des Akkumulationsverhältnisses beträgt unabhängig von der Dosis etwa das Zweifache. Steady-State-Zustände werden bei der zweimal täglichen Dosis von 40 mg innerhalb von drei Tagen erreicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die systemische Exposition gegenüber Asciminib wird nicht in klinisch relevantem Ausmass durch Geschlecht, Alter (20 bis 88 Jahre), ethnische Zugehörigkeit oder Körpergewicht (42 bis 184 kg) beeinflusst.
Leberfunktionsstörungen
Es wurde eine spezielle Studie zu Leberfunktionsstörungen durchgeführt, die jeweils 8 Teilnehmer mit normaler Leberfunktion, leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A Score 5 bis 6), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B Score 7 bis 9) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C Score 10 bis 15) einschloss. Die AUCinf von Asciminib ist bei Teilnehmern mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg von Scemblix um 22 %, 3 % bzw. 66 % erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde eine spezielle Studie zu Nierenfunktionsstörungen mit 6 Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate [aGFR] ≥90 ml/min) und 8 Teilnehmern mit schweren, nicht dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörungen (aGFR 15 bis < 30 ml/min) durchgeführt. Die AUCinf und Cmax von Asciminib sind bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg von Scemblix um 56 % bzw. 8 % erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Populationspharmakokinetische Modelle zeigen einen Anstieg der medianen Steady-State-AUC0-24 h von Asciminib um 11,5 % bei Teilnehmern mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion.