Präklinische Daten

Asciminib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität untersucht.
Sicherheitspharmakologie
Mittelschwere kardiovaskuläre Auswirkungen (erhöhte Herzfrequenz, verminderter systolischer Druck, verminderter mittlerer arterieller Druck und verminderter arterieller Pulsdruck) wurden in kardialen in-vivo-Sicherheitsstudien an Hunden beobachtet. Bei Hunden wurde bis zur höchsten freien Asciminib-Exposition von 6,3 mikromolar keine QTc-Verlängerung festgestellt.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Histopathologische Leberveränderungen (zentrilobuläre Hepatozytenhypertrophie, leichte Gallenganghyperplasie, vermehrte einzelne Hepatozytennekrosen und diffuse hepatozelluläre Hypertrophie) wurden bei Ratten und Affen festgestellt. Diese Veränderungen traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Ratten) oder 8- bis 18-fach (Hunde und Affen) höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
Eine minimale Schleimhauthypertrophie/-hyperplasie (Zunahme der Schleimhautdicke mit häufiger Verlängerung der Zotten) trat im Duodenum von Ratten bei AUC-Expositionen auf, die 30- bzw. 22-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Diese Veränderung war vollständig reversibel.
Eine minimale oder leichte Hypertrophie der Nebenniere und eine leicht bis mittelgradig reduzierte Vakuolisierung in der Zona fasciculata traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Affen) oder 19- bis 13-fach (Ratten) höher waren als die bei Patienten, die 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
Kanzerogenität und Mutagenität
Asciminib zeigte weder in vitro noch in vivo ein mutagenes, klastogenes oder aneugenes Potenzial.
In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden bei weiblichen Tieren ab einer Dosis von 30 mg/kg/Tag nicht-neoplastische proliferative Veränderungen in Form einer Hyperplasie der ovariellen Sertolizellen beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis von 66 mg/kg/Tag wurden bei weiblichen Ratten gutartige Sertolizelltumor in den Eierstöcken festgestellt. Die AUC-Expositionen gegenüber Asciminib bei einer Dosierung von 66 mg/kg/Tag waren bei weiblichen Ratten generell 8-mal bzw. 5-mal höher als bei Patienten, welche eine Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten. Bei männlichen Ratten hingegen wurden keine mit Asciminib in Zusammenhang stehenden neoplastischen oder hyperplastischen Befunde bei irgendeiner Dosierung beobachtet.
Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist derzeit nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur embryo-fötalen Entwicklung erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Asciminib in Höhe von 25, 150 und 600 mg/kg/Tag bei Ratten und in Höhe von 15, 50 und 300 mg/kg/Tag bei Kaninchen.
In Studien zur embryofetalen Entwicklung wurde bei Ratten eine leichte Zunahme fetaler Fehlbildungen (Anasarka und Herzfehlbildungen) sowie eine Zunahme viszeraler und skelettaler Varianten beobachtet. Bei Kaninchen wurden eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen, die auf eine embryofetale Mortalität hindeuten, und eine geringe Inzidenz von Herzmissbildungen, die auf eine Teratogenität hindeuten, beobachtet. Bei Ratten waren bei einem fetalen NOAEL von 25 mg/kg/Tag die AUC-Expositionen gleich oder niedriger als die, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Bei Kaninchen entsprachen die AUC-Expositionen bei einem fetalen NOAEL von 15 mg/kg/Tag denen, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden, oder waren darunter.
Fertilität
Bei Dosen von 200 mg/kg/Tag wurde eine leichte Auswirkung auf die männliche Spermienmotilität und die Spermienzahl beobachtet, wahrscheinlich bei AUC-Expositionen, die 19- bzw. 13-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden.
Phototoxizität
Bei Mäusen zeigte Asciminib ab 200 mg/kg/Tag dosisabhängige phototoxische Auswirkungen. Bei einem NOAEL von 60 mg/kg/Tag war die Exposition basierend auf der Cmax im Plasma 15- bzw. 6-fach höher als die Exposition bei Patienten, die zweimal täglich 40 mg bzw. einmal täglich 80 mg erhielten.