Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Bei Hunden wurden zu Beginn der Behandlung ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz und eine Senkung des Blutdrucks beobachtet. Das Ausmass der Veränderungen der Herzfrequenz nahm mit der Zeit ab, und der Effekt wurde bis zu 150 mg/kg/Tag (entspricht dem ~14-Fachen der MRHD auf der Grundlage der AUC und dem ~19-Fachen auf der Grundlage von Cmax) als nicht advers angesehen. Bei Cynomolgus-Affen wurde nach einmaliger Verabreichung von Iptacopan ≥300 mg/kg eine QTc-Verlängerung beobachtet (entspricht dem ≥21-Fachen der MRHD auf der Grundlage von Cmax).
In der Ratte wurden keine auf Iptacopan bezogenen Effekte auf das Atmungs- oder Nervensystem festgestellt.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Das präklinische Sicherheitsprofil von Iptacopan wurde bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 750 mg/kg/Tag (das ~7-Fache der MRHD auf Basis der AUC) über 26 Wochen und bei Hunden in oralen Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag (das ~14-Fache der MRHD auf Basis der AUC) über 39 Wochen untersucht. Unerwünschte und irreversible Befunde in den Studien zur chronischen Toxizität beschränkten sich auf Knochenmarkfibrose und Dyserythropoese bei einem einzigen Hund in der höchsten Dosis. Zu den reversiblen und nicht schwerwiegenden Befunden gehörten die Hypertrophie der Schilddrüsenfollikelzellen und die tubuläre Degeneration in den Hoden.
Unerwünschte Effekte auf das Herz (z.B. Zelldegeneration und Fibrose) wurden in Hunden bei Dosen ≥300 mg/kg/Tag (entspricht dem > 39-Fachen der MRHD auf Basis der AUC) beobachtet. Diese wurden nur in den Studien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Wochen verabreicht.
Mutagenität und Kanzerogenität
Iptacopan war in einer Reihe von Tests in vitro und in vivo nicht genotoxisch. Kanzerogenitätstudien, die mit Iptacopan an Mäusen und Ratten nach oraler Verabreichung durchgeführt wurden, ergaben kein kanzerogenes Potenzial. Die höchsten an Mäusen (1'000 mg/kg/Tag) und Ratten (750 mg/kg/Tag) untersuchten Iptacopan-Dosen lagen auf der Grundlage der AUC ungefähr beim 4- bzw. 12-Fachen der MRHD.
Reproduktionstoxizität
In Fertilitätsstudien an Tieren mit oraler Verabreichung wirkte sich Iptacopan bei männlichen Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag) nicht auf die Fertilität aus, was dem 6-Fachen der MRHD auf Basis der AUC entspricht. Reversible Wirkungen auf das männliche Fortpflanzungssystem (tubuläre Hodendegeneration) wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden nach oraler Verabreichung in Dosen von mehr als dem 3-Fachen der MRHD auf der Grundlage der AUC beobachtet, wobei keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Anzahl, Morphologie oder Motilität der Spermien oder die Fertilität festgestellt wurden.
In der Studie zur weiblichen Fertilität und zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten beschränkten sich die Befunde im Zusammenhang mit Iptacopan auf erhöhte Prä- und Postimplantationsverluste und folglich auf eine verringerte Anzahl lebender Embryonen nur bei der höchsten oral verabreichten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag, was dem ~5-Fachen der MRHD auf Basis der AUC entspricht. Die Dosis von 300 mg/kg/Tag ist der NOAEL-Wert (no-observed-adverse-effect-level, Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung), der dem ~2-Fachen der MRHD auf Basis der AUC entspricht.
In der Studie zur embryonalen und fötalen Entwicklung bei Ratten führte die orale Verabreichung von Iptacopan während der Organogenese bis zur höchsten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag, die dem 5-Fachen des MRHD auf der Grundlage der AUC entspricht, nicht zu einer Toxizität für Mutter, Embryo oder Fötus. Zu den nicht adversen Befunden bei Ratten gehörten Verzögerungen bei der Ossifikation des fötalen Schädels und gutartige Zysten auf der linken Seite der parietalen Kopfregion, die sich nicht auf Schädel, Gehirn oder andere Kopfstrukturen auswirkten und bei nur zwei Föten in einem von 22 Würfen bei der Dosis von 1'000 mg/kg/Tag beobachtet wurden.
In der Studie zur embryonalen und fötalen Entwicklung bei Kaninchen verursachte Iptacopan bei keiner oral verabreichten Dosis eine embryonale oder fötale Toxizität, während bei der höchsten Dosis von 450 mg/kg/Tag, die dem 8-Fachen des MRHD auf der Grundlage der AUC entspricht, eine maternale Toxizität aufgrund eines adversen Körpergewichtsverlusts und einer verringerten Nahrungsaufnahme bei den trächtigen Tieren beobachtet wurde.
In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, in der Iptacopan oral an weibliche Tiere während der Trächtigkeit, der Geburt und der Laktation (vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 21. Laktationstag) verabreicht wurde, traten bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem ~ 5-Fachen des MRHD auf der Grundlage der AUC) keine adversen Effekte auf trächtige Muttertiere und deren Nachkommen auf.