Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AE30
Wirkungsmechanismus
Nirmatrelvir ist ein peptidomimetischer Inhibitor der SARS-CoV-2-Hauptprotease (Mpro), die auch als 3C-ähnliche Protease (3CLpro) oder nsp5-Protease bezeichnet wird. Durch die Hemmung der SARS-CoV-2 Mpro wird diese unfähig, Polyproteinvorläufer zu verarbeiten, wodurch die Virusreplikation verhindert wird.
Ritonavir inhibiert den CYP3A-vermittelten Metabolismus von Nirmatrelvir und sorgt so für höhere Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir.
Antivirale Aktivität
Antivirale Aktivität in-vitro
Nirmatrelvir zeigte antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2-Infektionen von dNHBE [differentiated normal human bronchial epithelial]-Zellen, einer primären menschlichen Lungen-Alveolarepithel-Zelllinie (EC50-Wert von 61.8 nM und EC90-Wert von 181 nM) nach dreitägiger Exposition gegenüber dem Arzneimittel.
Die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Omicron-Subvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 und XBB.1.5 wurde in Vero E6-TMPRSS2-Zellen in Gegenwart eines P-gp-Inhibitors untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 73 nM (Bereich: 39–146 nM) gegen die Omicron-Subvarianten, was eine Veränderung des EC50-Wertes um ≤1.5 im Vergleich zum USA-WA1/2020-Isolat widerspiegelt.
Zusätzlich wurde die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Varianten SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu und Omicron BA.1 in Vero E6 P-gp Knockout-Zellen untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 25 nM (Bereich: 16–141 nM). Die Beta-Variante war die am wenigsten empfindliche Variante, mit einer EC50-Veränderung von 3.7 im Vergleich zum USA WA1/2020 Isolat. Die anderen Varianten hatten EC50-Werte ≤1.1 im Vergleich zum USA WA1/2020 Isolat.
Antivirale Resistenz in Zellkulturen und biochemischen Tests
SARS-CoV-2-Mpro-Rückstände, die potenziell mit Nirmatrelvir-Resistenz assoziiert sind, wurden mit einer Reihe von Methoden identifiziert, darunter die SARS-CoV-2-Resistenzselektion, das Testen rekombinanter SARS-CoV-2-Viren mit Mpro-Substitutionen und biochemische Tests mit rekombinanter SARS-CoV-2-Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält. Tabelle 5 zeigt Mpro-Substitutionen und Kombinationen von Mpro-Substitutionen, die in Nirmatrelvir selektierten SARS-CoV-2-Viren in Zellkulturen beobachtet wurden. Einzelne Mpro-Substitutionen sind unabhängig davon aufgeführt, ob sie allein oder in Kombination mit anderen Mpro-Substitutionen auftraten. Beachten Sie, dass die Mpro-Substitutionen S301P und T304I die Positionen P6 und P3 der nsp5/nsp6- Schnittstelle am C-Terminus von Mpro überlappen. Substitutionen an anderen Mpro- Schnittstellen wurden in Zellkulturen nicht mit einer Nirmatrelvir-Resistenz in Verbindung gebracht. Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.
Tabelle 5: SARS-CoV-2 Mpro-Aminosäuresubstitutionen, selektiert durch Nirmatrelvir in Zellkultur

Abkürzungen: ND=keine Daten (die Substitution ist aus der Nirmatrelvir-Resistenzselektion hervorgegangen, wurde aber nicht für die Bestimmung der EC50 in einem antiviralen Assay getestet).
In einem biochemischen Test mit rekombinanter SARS-CoV-2 Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält, führten die folgenden SARS-CoV-2 Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Aktivität (Änderung basierend auf Ki-Werten) von Nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (230), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), P168del (9.3), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8), und V297A (3.0). Zusätzlich führten die folgenden Kombinationen von Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5700), P168del+A173V (170), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (180), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190), und T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Die folgenden Substitutionen und Kombinationen von Substitutionen traten in der Zellkultur auf, führten aber in biochemischen Assays zu einer <3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (0.9), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8), und L50F+T304I (1.3). Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.
Die meisten Einzel- und einige Doppel-Mpro-Aminosäuresubstitutionen, die identifiziert wurden und welche die Anfälligkeit von SARS-CoV-2 für Nirmatrelvir verringerten, führten zu einer EC50-Verschiebung von <5-fach verglichen mit dem SARS-CoV-2 Wildtyp in einem antiviralen Zelltest. Viren, die E166V enthalten, zeigen die grösste Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Nirmatrelvir und scheinen Replikationsdefekte zu haben, da sie entweder nicht generiert werden konnten oder einen sehr niedrigen Virustiter ergaben. Im Allgemeinen führten Dreifach- und einige Doppel-Mpro-Aminosäuresubstitutionen zu EC50-Veränderungen von mehr als dem 5-Fachen des Wildtyps. Die klinische Signifikanz muss noch besser verstanden werden, insbesondere im Zusammenhang mit einer hohen klinischen Exposition von Nirmatrelvir (≥5× EC90). Bislang wurden diese Substitutionen in der EPIC-HR oder EPIC-SR-Studien nicht als aus der Behandlung entstandene Substitutionen identifiziert, die mit einer Hospitalisierung oder Tod assoziiert gewesen wären.
Die behandlungsbedingten Substitutionen wurden unter den Teilnehmern der klinischen Studien EPIC-HR/SR ausgewertet, wobei Sequenzdaten sowohl zu Studienbeginn als auch nach Studienende zur Verfügung standen (n=907 Paxlovid-behandelte Teilnehmer, n=946 Placebo-behandelte Teilnehmer). Veränderungen der SARS-CoV-2 Mpro-Aminosäuren wurden als mit Paxlovid behandelte Substitutionen klassifiziert, wenn sie zu Studienbeginn fehlten, bei 3 oder mehr mit Paxlovid-behandelten Teilnehmern an der gleichen Aminosäure-Position auftraten und ≥2.5-fach häufiger bei Paxlovid-behandelten Teilnehmern auftraten als bei Placebo-behandelten Teilnehmern nach Einnahme. Die folgenden mit Paxlovid behandlungsbedingten Mpro-Substitutionen wurden beobachtet: T98I/R/del (n=4), E166V (n=3) und W207L/R/del (n=4). Innerhalb der Mpro-Spaltstellen wurden die folgenden Substitutionen der Paxlovid-Behandlung beobachtet: A5328S/V (n=7) und S6799A/P/Y (n=4). Diese Substitutionen an der Spaltungsstelle waren nicht mit dem gleichzeitigen Auftreten spezifischer Mpro-Substitutionen assoziiert.
Keine der oben aufgeführten behandlungsbedingten Substitutionen an Mpro oder Mpro-Spaltungsstellen trat bei mit Paxlovid behandelten Patienten auf, die hospitalisiert wurden. Daher ist die klinische Bedeutung dieser Substitutionen nicht bekannt.
Rebound der Viruslast
Nach der Behandlung wurde ein Anstieg der nasalen SARS-CoV-2-RNA-Spiegel (d.h. ein Rebound der viralen RNA) an Tag 10 und/oder Tag 14 bei einer Untergruppe von Paxlovid- und Placebo-Empfängern in EPIC-HR und EPIC-SR beobachtet, unabhängig von COVID-19-Symptomen. Die Häufigkeit des Nachweises eines nasalen viralen RNA-Rebounds nach der Behandlung variierte je nach Analyseparametern, war aber im Allgemeinen bei Paxlovid- und Placebo-Empfängern ähnlich. Ein ähnlicher oder geringerer Prozentsatz der Placebo-Empfänger im Vergleich zu den Paxlovid-Empfängern hatte zu allen Studienzeitpunkten sowohl in der Behandlungs- als auch in der Nachbehandlungsphase, nasale virale RNA-Ergebnisse <untere Bestimmungsgrenze (LLOQ).
Der Wiederanstieg der viralen RNA nach der Behandlung war bis zum Tag 28 nach der 5-tägigen Behandlung mit Paxlovid nicht mit dem primären klinischen Ergebnis einer COVID-19-bedingten Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache verbunden. Die klinische Relevanz eines Anstiegs der viralen RNA nach der Behandlung mit Paxlovid oder Placebo ist nicht bekannt.
EPIC-HR und EPIC-SR waren nicht zur Beurteilung eines symptomatischen viralen RNA-Rebounds konzipiert, und die meisten Symptome traten nach Tag 14 auf (der letzte Tag an dem SARS-CoV-2-RNA-Spiegel routinemässig bestimmt wurden). Die Häufigkeit des Wiederauftretens der Symptome bis zum Tag 28 war unabhängig von den Ergebnissen der viralen RNA bei Paxlovid- und Placebo-Patienten ähnlich.
Kreuzresistenz
Eine Kreuzresistenz zwischen Nirmatrelvir und anderen Anti-SARS-CoV-2-Wirkstoffen, die keine Mpro-Hemmer sind, ist nicht zu erwarten.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Beim 3-Fachen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) im Steady-State bei der empfohlenen Dosis verlängert Nirmatrelvir das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass.
Auswirkungen auf die virale RNA-Konzentration
Die Veränderungen der viralen RNA-Werte in nasopharyngealen Proben am Tag 5 gegenüber dem Ausgangswert relativ zu Placebo sind in Tabelle 6 nach Studien zusammengefasst.
Tabelle 6: Analyse der Veränderung von Baseline bis Tag 5 in log10 (Virus-RNA-Spiegel, Kopien/ml);
EPIC HR und EPIC-SR (mITT1-Analyse-Set)

Das Ausmass der Verringerung der viralen RNA-Werte im Vergleich zu Placebo nach einer 5-tägigen Behandlung mit Paxlovid war in allen Studien ähnlich, einschliesslich der Studien mit ungeimpften Teilnehmern (EPIC-HR) und der Studien mit ungeimpften und geimpften Teilnehmern (EPIC-SR).
Wirkung auf Lipide
Die Veränderungen der Lipide in der mit Nirmatrelvir/Ritonavir behandelten Gruppe unterschieden sich statistisch nicht von der mit Placebo/Ritonavir behandelten Gruppe; dies wurde in einer explorativen Lipid-Analyse mit mehreren Dosis-Kohorten, in welchen gesunde Probanden randomisiert entweder ansteigende Dosen (75, 250 und 500 mg) von Nirmatrelvir (n = 4 pro Kohorte) oder Placebo (n = 2 pro Kohorte) zusammen mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich für 10 Tage erhielten.
Bei den Probanden, die zweimal täglich Placebo/Ritonavir erhielten, wurde ein leichter Anstieg des Cholesterins (≤27.2 mg/dl), des LDL-Cholesterins (≤23.2 mg/dl), der Triglyceride (≤64.3 mg/dl) und eine Abnahme des HDL-Cholesterins (≤4 mg/dl) beobachtet. Die klinische Bedeutung solcher Veränderungen bei einer Kurzzeitbehandlung ist nicht bekannt.
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit bei Teilnehmern mit hohem Risiko, eine schwere COVID-19-Erkrankung zu entwickeln (EPIC-HR)
Angaben zur Wirksamkeit von Paxlovid basieren auf der Zwischenanalyse sowie der unterstützenden vorläufigen Schlussanalyse der Studie EPIC-HR, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2/3-Studie an nicht hospitalisierten symptomatischen erwachsenen Teilnehmern mit laborbestätigter Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion.
Geeignete Teilnehmer waren 18 Jahre alt und älter und wiesen mindestens einen der folgenden Risikofaktoren für einen schweren Verlauf auf: Diabetes, Übergewicht (BMI >25), chronische Lungenerkrankung (einschliesslich Asthma), chronische Nierenerkrankung, gegenwärtig Raucher, immunsuppressive Erkrankung oder immunsuppressive Therapie, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypertonie, Sichelzellenanämie, Entwicklungsneurologische Erkrankungen, aktive Krebserkrankung, medizinisch bedingte technologische Abhängigkeit, Alter ab 60 Jahre unabhängig von Begleiterkrankungen.
In die Studie aufgenommen wurden Teilnehmer mit Beginn der COVID-19-Symptomatik vor höchstens 5 Tagen. Von der Studie ausgeschlossen waren Personen mit einer bekannten früheren COVID-19-Infektion oder -Impfung.
Die Teilnehmer wurden randomisiert (1:1) und erhielten 5 Tage lang alle 12 Stunden oral Paxlovid (Nirmatrelvir 300 mg/Ritonavir 100 mg) oder Placebo. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung oder Todesfall jeglicher Ursache bis Tag 28. Die Analyse wurde im modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Analyseset [alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤3 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit monoklonalen COVID-19-Antikörpern (mAb) erhielten und bei denen dies auch nicht zu erwarten war], im mITT1-Analyseset (alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤5 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit mAb COVID-19 erhielten und bei denen dies auch nicht zu erwarten war) und im mITT2-Analyseset (alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤5 Tage) durchgeführt.
Insgesamt wurden 2113 Teilnehmer randomisiert, um entweder Paxlovid oder Placebo zu erhalten. Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 45 Jahre, mit 12% der Teilnehmer im Alter von 65 Jahren und älter (3% waren 75 Jahre und älter); 51% waren männlich; 71% waren Weisse, 4% waren Schwarze oder Afroamerikaner und 15% waren Asiaten; 41% waren Hispanoamerikaner oder Latinos; 67% der Teilnehmer hatten einen Symptombeginn von ≤3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; 80% hatten einen BMI >25 kg/m2 (36% einen BMI >30 kg/m2); 11% hatten Diabetes mellitus; weniger als 1% der Studienpopulation hatte eine Immunschwäche, 49% der Teilnehmer waren bei Studienbeginn serologisch negativ, 49% serologisch positiv. Die mittlere (SD) Ausgangsviruslast betrug 4.71 log10 Kopien/ml (2.89); 27% der Teilnehmer hatten eine Ausgangsviruslast von >107 (Kopien/ml); 6% der Teilnehmer erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung entweder eine therapeutische mAb-Behandlung mit COVID-19 oder sollten eine solche erhalten und wurden von den mITT- und mITT1-Analysen ausgeschlossen. Die primäre SARS-CoV-2-Variante in beiden Behandlungsarmen war Delta (99%), meist Klade 21J.
Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten zwischen der Paxlovid- und der Placebogruppe waren ausgeglichen.
Tabelle 7 enthält die Ergebnisse für den primären Endpunkt in der mITT1-Analysepopulation. Für den primären Endpunkt betrug die relative Risikoreduktion in der mITT1-Analysepopulation für Paxlovid im Vergleich zu Placebo 86 % (95% CI: 72%, 93%).
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht hospitalisierten Erwachsenen mit COVID-19, die innerhalb von 5 Tagen nach Auftreten der Symptome behandelt wurden und die zu Beginn der Studie keine Behandlung mit COVID-19 mAb erhalten hatten (mITT1-Analyseset)

Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; N= Anzahl Patienten, mAb=monoklonaler Antikörper
a Der geschätzte kumulative Anteil der Teilnehmer, die bis Tag 28 in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, wurde für jede Behandlungsgruppe anhand der Kaplan-Meier-Methode berechnet, wobei Probanden, die bis Tag 28 nicht in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, zum Zeitpunkt des Studienabbruchs zensiert wurden.
Die geschätzte Risikoreduzierung betrug -6.1% mit einem 95%-KI von (-8.2%, -4.1%) bei Teilnehmern, die innerhalb von 3 Tagen nach Symptombeginn behandelt wurden, und -4.6% mit einem 95%-KI von (-7.4%, -1.8%) in der mITT1-Untergruppe der Teilnehmer, die >3 Tage nach Symptombeginn behandelt wurden.
In den Populationen für die finalen mITT- und mITT2-Analysen wurden übereinstimmende Ergebnisse beobachtet. Insgesamt wurden 1318 Probanden in die mITT-Analysepopulation aufgenommen. Die Ereignisraten betrugen 5/671 (0.75%) in der Paxlovid-Gruppe und 44/647 (6.80%) in der Placebo-Gruppe.
Die Resultate aus der Subgruppen-Analyse entsprachen denen der Gesamtpopulation, unabhängig vom serologischen Baseline-Status (Tabelle 8).
Tabelle 8: COVID-19 Progression (Hospitalisierung oder Tod) bis Tag 28 bei symptomatischen Erwachsenen mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf; mITT1-Analyseset

Die Wirksamkeitsergebnisse von mITT1 waren in allen Untergruppen der Teilnehmer konsistent, einschliesslich Alter (≥65 Jahre), BMI (BMI >25 und BMI >30) und Diabetes.