Präklinische Daten

Präklinische Studien mit Nirmatrelvir in Kombination mit Ritonavir wurden nicht durchgeführt.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten kein von Nirmatrelvir ausgehendes Risiko.
In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Ritonavir erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schliessen, dass diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Studien lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests.
Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. Darüber hinaus wurden in klinischen Studien keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.
Genotoxizität
Studien zur Genotoxizität ergaben kein Risiko aufgrund von Nirmatrelvir.
Genotoxizitätsstudien ergaben kein von Ritonavir ausgehendes Risiko.
Kanzerogenität
Studien zum kanzerogenen Potenzial von Nirmatrelvir wurden nicht durchgeführt.
Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten spezifisches Tumorpotenzial erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen werden kann.
Reproduktionstoxizität
Nirmatrelvir
In Studien zur Fruchtbarkeit und embryofötalen Entwicklung bei Ratten wurden keine nachteiligen Auswirkungen beobachtet. Eine Studie an trächtigen Kaninchen zeigte eine nachteilige Abnahme des fötalen Körpergewichts, ohne dass eine signifikante maternale Toxizität vorlag. Die systemische Exposition (AUC24) bei Kaninchen bei der maximalen Dosis ohne nachteilige Auswirkungen auf das Körpergewicht des Fötus war schätzungsweise etwa viermal so hoch wie die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von Paxlovid.
In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde bei den Nachkommen trächtiger Ratten, denen Nirmatrelvir verabreicht wurde, bei einer mütterlichen systemischen Exposition (AUC24), die etwa 9-mal höher war als die klinische Exposition bei der zugelassenen Humandosis von Paxlovid, eine Abnahme des Körpergewichts (bis zu 8%) beobachtet. Bei der systemischen Exposition des Muttertiers (AUC24), die etwa 6-mal höher war als die klinische Exposition bei der zugelassenen Humandosis von Paxlovid, wurden keine Veränderungen des Körpergewichts der Nachkommen festgestellt.
Ritonavir
Bei Ratten hatte Ritonavir keine Auswirkungen auf die Fertilität.
Bei Ratten wurde vorwiegend bei maternaltoxischer Dosierung eine Entwicklungstoxizität beobachtet (Embryoletalität, reduziertes fötales Körpergewicht und Verzögerungen der Ossifikation sowie Visceralveränderungen, inklusive einer verzögerten Hodensenkung). Bei Kaninchen wurde bei maternaltoxischer Dosierung ebenfalls eine Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verminderte Wurfgrössen und reduziertes foetales Körpergewichtgewicht) nachgewiesen.