Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Riluzol wurde bei gesunden männlichen Probanden nach oraler Einmalgabe von 25 bis 300 mg und nach oraler Mehrfachgabe von 25 bis 100 mg zweimal täglich untersucht. Die Plasmaspiegel steigen linear mit der Dosis, und das pharmakokinetische Profil ist dosisunabhängig. Bei mehrfacher Verabreichung (10-tägige Behandlung mit 50 mg Riluzol zweimal täglich) kumuliert unverändertes Riluzol im Plasma bis zur rund 2-Fachen Konzentration im Vergleich zur Einzelgabe, und der Steady State wird in weniger als 5 Tagen erreicht.
Absorption
Riluzol wird nach oraler Gabe schnell absorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 15 bis 120 Minuten erreicht (Cmax = 315,6 ± 125,0 ng/ml [SD]). Ca. 90 % der applizierten Dosis werden resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 60 ± 18 %.
Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption wird reduziert, wenn Riluzol zusammen mit fettreichen Mahlzeiten verabreicht wird (Abnahme von Cmax um 44 % und AUC um 17 %).
In einer Bioäquivalenzstudie war die Gesamtexposition von Riluzol 50 mg Tabletten und Riluzol 50 mg Schmelzfilm gleich (Verhältnis Cmax: 117,1 %; 90 %-KI: 110,4-124,1 %; Verhältnis AUC0-t: 111,8; 90 %-KI: 108,3-115,5; Verhältnis AUC0-inf: 111,8; 90 %-KI: 108,2-115,6).
Distribution
Riluzol verteilt sich weitgehend im gesamten Organismus und passiert die Blut-Hirn-Schranke. Das mittlere Verteilungsvolumen von Riluzol beträgt ca. 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol wird im Blut zu etwa 97 % an Plasmaproteine gebunden: hauptsächlich an Plasmaalbumin und Lipoproteine.
In trächtigen Ratten gelangte 14C-Riluzol über die Plazenta in die Föten. Ebenso konnte 14C-Riluzol in der Muttermilch von Ratten festgestellt werden. Entsprechende Studien bei Menschen liegen jedoch nicht vor.
Metabolismus
Unverändertes Riluzol ist die Hauptkomponente im Plasma und wird durch Cytochrom P450 und nachfolgende Glucuronidierung in hohem Masse metabolisiert. In-vitro-Studien mit menschlichen Leberpräparaten zeigten, dass Cytochrom P450 1A2 das wichtigste Isoenzym ist, das am Metabolismus von Riluzol beteiligt ist. Die im Urin identifizierten Metabolite sind drei Phenolderivate, ein Ureidoderivat und unverändertes Riluzol.
Der primäre Metabolisierungsweg von Riluzol ist die initiale Oxidierung durch Cytochrom P450 1A2 zu N-Hydroxy-Riluzol (RPR112512), dem wichtigsten aktiven Metaboliten von Riluzol. Dieser Metabolit wird rasch zu O- und N-Glucuroniden konjugiert.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit liegt im Bereich von 9 bis 15 Stunden. Riluzol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden.
Die Gesamtausscheidung im Urin macht rund 90 % der Dosis aus. Auf Glucuronide entfallen über 85 % der Metabolite im Urin. Nur 2 % einer Riluzol-Dosis wurden unverändert im Urin wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die AUC von Riluzol steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7-Fache bei Patienten mit geringer chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3-Fache bei Patienten mit mässiger chronischer Leberinsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Riluzol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol gibt es zwischen Patienten mit mässiger oder chronischer Niereninsuffizienz (Plasmaclearance = 350-800 ml/min) und gesunden Probanden keinen Unterschied bei den pharmakokinetischen Parametern.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (>70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2-mal täglich über 4½ Tage) nicht beeinflusst.
Genetische Polymorphismen
Bei 16 gesunden männlichen Probanden japanischer oder kaukasischer Herkunft wurde eine klinische Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Riluzol und seines Metaboliten N-Hydroxyriluzol nach wiederholter zweimal täglicher Gabe während 8 Tagen durchgeführt. Die Teilnehmer japanischer Herkunft zeigten eine geringere Exposition gegenüber Riluzol (Cmax 0,85 [90 %-KI: 0,68-1,08], AUCinf 0,88 [90 %-KI: 0,69-1,13]) als die Teilnehmer kaukasischer Herkunft bei ähnlicher Exposition gegenüber dem Metaboliten. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist noch unbekannt.