Pharmakokinetik

Die Triumeq Filmtablette hat sich als bioäquivalent erwiesen zur Einzelfilmtablette Dolutegravir in Kombination mit einer separat verabreichten Abacavir/Lamivudin-Fixdosiskombination. Dies wurde bei gesunden Probanden in einer Einmaldosis, 2-Weg-Crossover-Bioäquivalenzstudie nachgewiesen, wobei Triumeq (auf nüchternen Magen) im Vergleich zur Kombination aus einer Dolutegravir-Tablette zu 50 mg plus eine Tablette zu 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (auf nüchternen Magen) untersucht wurde (n=62).
Die relative Bioverfügbarkeit von Abacavir und Lamivudin bei Verabreichung in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist vergleichbar mit der von Filmtabletten, wohingegen die relative Bioverfügbarkeit von Dolutegravir bei Verabreichung in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Filmtabletten etwa 1,7-mal höher ist. Daher sind Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Triumeq Filmtabletten nicht direkt austauschbar (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Der Einfluss von Speisen auf Triumeq Filmtabletten und Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde untersucht. Im Vergleich zu nüchternen Bedingungen führte die Verabreichung von Triumeq Filmtabletten an gesunde erwachsene Teilnehmenden mit einer fettreichen Mahlzeit zu einer verringerten Cmax für Abacavir und einer erhöhten Cmax und AUC für Dolutegravir. Die Exposition gegenüber Lamivudin wurde durch die Nahrung nicht beeinflusst. Bei einer fettreichen Mahlzeit sank die Cmax von Abacavir um 23 % und die Cmax und AUC von Dolutegravir stiegen um 37 % bzw. 48 %. Im Vergleich zu nüchternen Bedingungen führte die Verabreichung von Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen an gesunde erwachsene Teilnehmenden mit einer fettreichen Mahlzeit zu einem Rückgang der Cmax von Abacavir (55 %), Dolutegravir (29 %) und Lamivudin (36 %). Die AUCs für alle 3 Komponenten wurden durch die Nahrung nicht beeinflusst. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Triumeq Filmtabletten und Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden können.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir sind nachstehend beschrieben.
Absorption
Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht bestimmt. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Abacavir und Lamivudin beim Erwachsenen ist 83% bzw. 80–85%. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) ist ca. 2 bis 3 Stunden (nach der Verabreichung als Tablette) für Dolutegravir, 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunde für Lamivudin.
Nach mehrfachen oralen Dosen von Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich sind im Gleichgewicht (Steady-State) die geschätzten pharmakokinetischen Parameter (geometrisches Mittel) 53,6 µg.h/ml für die AUC24, 3,67 µg/ml für die Cmax und 1,11 µg/ml für die C24.
Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Abacavir beträgt die mittlere Cmax 4,26 µg/ml und die mittlere AUC∞ 11,95 µg.h/ml.
Nach Verabreichung mehrfacher oraler Dosen von Lamivudin 300 mg einmal täglich über sieben Tage bestand im Gleichgewicht eine mittlere Cmax von 2,04 µg/ml und eine mittlere AUC24 von 8,87 µg.h/ml.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dolutegravir (nach oraler Verabreichung der Suspension, Vd/F) beträgt 12,5 l.
Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt.
Basierend auf Ergebnissen von in-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (ca. 99,3%). Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (zu ca. 49%) an humane Plasmaproteine bindet.
Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).
Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar. Bei 12 therapienaiven Probanden, die 16 Wochen lang ein Regime mit Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin (3TC) erhielten, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF durchschnittlich 15,4 ng/ml in der Woche 2 und 12,6 ng/ml in der Woche 16, wobei die Werte im Bereich zwischen 3,7 und 23,2 ng/ml lagen (vergleichbar zur Plasmakonzentration der ungebundenen Substanz). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag zwischen 0,11 und 2,04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach zwei Behandlungswochen und von 3,4 log nach 16 Wochen (siehe «Pharmakodynamik»).
Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis CSF zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wurde.
2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.
Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady-State.
Metabolismus
Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-Dealkylierungs-metaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden wird. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (<10%) gering.
Elimination
Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ~14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 0,56 l/h auf.
Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Im Steady-State beträgt das geometrische Mittel der Halbwertszeit für das intrazelluläre Carbovir-TP 20,6 Stunden.
Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden.
Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin ist 18 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich 300 mg Lamivudin erhielten, war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin ist ca. 0,32 l/h/kg, hauptsächlich durch renale Clearance (mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind erhoben worden. Aufgrund der für Abacavir vorliegenden Daten ist ein Einsatz von Triumeq bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89-fachen Anstieg der AUC und einen 1,58-fachen Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Die AUCs der Metaboliten wurden durch die Lebererkrankung nicht verändert. Die Bildungs- und Eliminationsraten der Metaboliten wurden jedoch reduziert. Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung notwendig sein. Es sollte daher zur Behandlung dieser Patienten ein separates Einzelpräparat mit Abacavir (Ziagen) verwendet werden. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Abacavir bei diesen Patienten variabel und deutlich erhöht sind. Triumeq ist daher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Daten zu Lamivudin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung und Daten zu Dolutegravir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.
Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich.
Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Daten sind für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin erhoben worden.
Triumeq sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir- oder Abacavir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis nötig ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollte daher die separaten Einzelpräparate mit Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin, verwendet werden.
Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (insgesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
Ältere Patienten
Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor.
Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin vor.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Triumeq DTG/ABC/3TC Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei HIV-infizierten, therapienaiven oder therapieerfahrenen Kindern im Alter von bis < 12 Jahren wurde in einer Studie (IMPAACT 2019) untersucht. Die Zwischenergebnisse zeigten, dass die mittlere AUC0-24h, C24h und Cmax von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei den empfohlenen Dosen für DTG/ABC/3TC Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in fixer Kombination bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Teilnehmenden mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 40 kg innerhalb der beobachteten Expositionsbereiche bei den empfohlenen Dosen der einzelnen Produkte bei pädiatrischen und erwachsenen Teilnehmenden lagen.
Die Pharmakokinetik von Dolutegravir Filmtabletten und dispergierbare Tabletten bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern im Alter von ≥4 Wochen bis < 18 Jahren wurde in zwei laufenden Studien (P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296) untersucht. Die mittlere AUC0-24h und die mittlere C24h von Dolutegravir bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Teilnehmenden mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg waren vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen nach Gabe von einmal täglich oder zweimal täglich 50 mg. Die mittlere Cmax ist bei der pädiatrischen Anwendung höher, dieser Anstieg wird jedoch als klinisch nicht relevant betrachtet, da die Sicherheitsprofile bei pädiatrischen und erwachsenen Teilnehmenden ähnlich ausfielen.
Es liegen pharmakokinetische Daten für Abacavir und Lamivudin bei Kindern und Jugendlichen vor, die die empfohlene Dosierung der oralen Lösung und der Tablettenformulierungen erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.
Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Gewicht von 14 kg bis weniger als 40 kg liegen laut populationspharmakokinetischen Modellen und Simulationen die prognostizierten Expositionen (AUC0-24h) von Abacavir und Lamivudin mit Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Triumeq Filmtabletten bei den empfohlenen Dosen jeweils innerhalb desprognostizierten Expositionsbereichs für die einzelnen Komponenten.
Genetische Polymorphismen
Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.
Geschlecht
Basierend auf Ergebnissen einer Studie bei gesunden Probanden (Männer n = 17, Frauen n = 24) ist die Dolutegravir-Exposition bei Frauen gegenüber Männern leicht erhöht (~20%). Populationspharmakokinetische Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen zeigten keinen klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Einfluss auf die Dolutegravir-Exposition.
Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von geschlechtsbedingten Einflüssen auf PK-Parameter.
Ethnische Zugehörigkeit
Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Dolutegravir-Exposition festgestellt werden in populationspharmakokinetischen Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen.
Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach einer oralen Einzeldosis war bei japanischen Studienteilnehmern und westlichen Studienteilnehmern (USA) ähnlich.
Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von ethnisch bedingten Einflüssen auf PK-Parameter.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Einfluss einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die Dolutegravir-Exposition. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für den Einsatz von Triumeq in Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion).