Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Studien für Dextroamphetamin nach oraler Gabe von Lisdexamfetamindimesilat wurden an gesunden Erwachsenen und Kindern (13–17 J; 6-12 J.; 4-5 J.) mit ADHS durchgeführt. Bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren konnte im Dosierungsbereich von 30 mg bis 70 mg und bei Erwachsenen im Dosierungsbereich von 50 mg bis 250 mg ein lineares pharmakokinetisches Profil für Dextroamphetamin nach oraler Einzeldosisgabe von Lisdexamfetamindimesilat gezeigt werden. Nach Verabreichung von Lisdexamfetamin an Erwachsene wiesen die pharmakokinetischen Parameter von Dextroamphetamin eine niedrige Variabilität zwischen (<25%) und bei (<8%) den Testpersonen auf. Bei gesunden Erwachsenen gibt es keine Akkumulation von Dextroamphetamin im Steady-State und keine Akkumulation von Lisdexamfetamindimesilat nach einmal täglicher Dosierung über 7 aufeinanderfolgende Tage.
Nach oraler Anwendung wird Lisdexamfetamindimesilat rasch über den Gastrointestinaltrakt resorbiert, wobei wahrscheinlich das Transporterprotein PEPT1 vom «high-capacity»-Typ als Mediator fungiert.
Bei 18 pädiatrischen Patienten (6-12 J.) mit ADHS lag der Tmax-Wert von Dextroamphetamin nach oraler Einzelgabe von Lisdexamfetamindimesilat 30 mg, 50 mg oder 70 mg nach 8-stündiger Nüchternphase über Nacht bei etwa 3,5 Stunden. Der Tmax-Wert von Lisdexamfetamindimesilat betrug etwa 1 Stunde. Die auf Körpergewicht und Dosis normalisierten AUC- und Cmax Werte waren bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren nach einer Einzeldosisgabe 30 mg bis 70 mg Lisdexamfetamindimesilat gleich wie bei Erwachsenen.
Werte für AUC und Cmax von Dextroamphetamin werden bei gesunden Erwachsenen nach oraler Einzeldosisgabe von 70 mg Lisdexamfetamindimesilat durch Nahrungsaufnahme (fettreiche Mahlzeit oder Weichnahrung, wie beispielweise Joghurt) oder Orangensaft nicht beeinflusst. Nahrungsaufnahme verlängert Tmax um etwa 1 Stunde (von 3,8 Stunden nüchtern auf 4,7 Stunden nach einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil oder 4,2 Stunden nach Einnahme von Weichnahrung, wie beispielweise Joghurt). Nach einer 8-stündigen Nüchternphase waren die AUC-Werte für Dextroamphetamin nach oraler Gabe einer Lisdexamfetamindimesilat Lösung und als ganze Hartkapseln äquivalent.
Distribution
Die vorliegenden Daten sind in der Rubrik «Absorption» aufgeführt.
Metabolismus
Durch die hydrolytische Aktivität der Erythrozyten wird Lisdexamfetamindimesilat im Blut zu Dextroamphetamin und L-Lysin metabolisiert. Die Erythrozyten verfügen über ein hohes Metabolisierungspotenzial für Lisdexamfetamin. Wie die in vitro Daten gezeigt haben, tritt die Hydrolyse bereits bei niedrigen Hämatokritspiegeln in erheblichem Masse auf. Lisdexamfetamin wird nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt.
Amphetamin wird an der 4. Position des Benzolringes oxidiert und bildet 4-Hydroxyamphetamin, oder die Hydroxylierung erfolgt an den α- oder β-Kohlenstoffatomen der Seitenkette, wodurch dann Alpha-hydroxy-amphetamin bzw. Norephedrin gebildet werden. Norephedrin und 4-Hydroxy-amphetamin sind beide aktiv und werden anschliessend zu 4-Hydroxy-norephedrin oxidiert. Alpha-hydroxy-amphetamin wird durch Desaminierung zu Phenylaceton, das schliesslich Benzoesäure mit ihrem Glucuronid und das Glyzinkonjugat Hippursäure bildet. Die am Amphetaminmetabolismus beteiligten Enzyme sind zwar noch nicht vollständig geklärt, CYP2D6 ist jedoch bekanntermassen an der Bildung von 4-Hydroxy-amphetamin beteiligt.
Elimination
Nach oraler Gabe einer 70 mg Dosis von radioaktiv markiertem Lisdexamfetamindimesilat an 6 gesunde Probanden fanden sich etwa 96% der Radioaktivität über einen Zeitraum von 120 Stunden im Harn und nur 0,3% in den Fäzes. Von der im Harn wiedergefundenen Radioaktivität waren 42% der Dosis Amphetamin, 25% Hippursäure und 2% unverändertes Lisdexamfetamin. Die Plasmakonzentrationen von nicht umgewandeltem Lisdexamfetamin sind nur gering und vorübergehend. Im Allgemeinen sind sie etwa 8 Stunden nach der Anwendung nicht mehr quantifizierbar. Bei den Studien mit Lisdexamfetamindimesilat an freiwilligen Probanden im Alter von 6 Jahren und älter betrug die Eliminations-Halbwertzeit von Lisdexamfetamin im Plasma im Durchschnitt typischerweise weniger als eine Stunde.
Die Eliminations-Halbwertzeit von Dextroamphetamin im Plasma betrug bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren etwa 8,6 bis 9,5 Stunden und bei gesunden Erwachsenen 10 bis 11,3 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Dextroamphetamin, bestimmt über die Clearance, ist bei pädiatrischen (6 bis 12 Jahre) und jugendlichen ADHS-Patienten (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und bei gesunden erwachsenen Freiwilligen gleich.
Bei gleicher Dosis (30 mg/Tag) von Lisdexamfetamin war die mittlere Steady-State-Exposition von Dexamfetamin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis 5 Jahren ungefähr 44 % höher im Vergleich zu pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 10 Jahren, basierend auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse.
Ältere Patienten (ab 55 Jahre)
In einer Studie mit 47 Probanden im Alter von 55 Jahren oder älter betrug die Amphetamin-Clearance etwa 0,7 l/Std./kg bei Probanden im Alter von 55-74 Jahren und 0,55 l/Std./kg bei Probanden ≥75 Jahren. Im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen ist dieser Wert etwas niedriger (etwa 1 l/Std./kg bei Probanden im Alter von 18-45 Jahren). Eine verminderte Amphetamin-Clearance scheint nicht mit der anhand der Kreatinin-Clearance gemessenen Nierenfunktion zusammenzuhängen.
Geschlecht
Die systemische Dextroamphetamin-Exposition ist bei Männern und Frauen gleich, sofern die gleiche mg/kg-Dosis gegeben wird. Die auf Körpergewicht und Dosis normalisierten Werte für AUC und Cmax waren am Tag 7 nach einer Lisdexamfetamin-Dosis von 70 mg/Tag über 7 Tage bei Frauen um 22% bzw. 12% niedriger als bei Männern. Bei Mädchen und Jungen waren die auf Körpergewicht und Dosis normalisierten Werte für AUC und Cmax nach Einzeldosen von 30-70 mg gleich.
Rasse
Es wurden keine formellen pharmakokinetischen Studien unter Berücksichtigung der Rasse durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie von Lisdexamfetamin an Testpersonen mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktion ging die Dexamfetamin-Clearance von 0,7 l/h/kg bei normalen Testpersonen auf 0,4 l/h/kg bei Testpersonen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) zurück. Wegen der reduzierten Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sollte die maximale Dosis 50 mg/Tag nicht überschreiten. Die Anwendung von Lisdexamfetamin Spirig HC wird in Dialyse-pflichtigen Patienten nicht empfohlen.
Lisdexamfetamin und Dextroamphetamin sind nicht dialysierbar.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.