Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Enrylaze wurde auf der Basis der Serum-Asparaginase-Aktivität (SAA) ermittelt. Die Patienten erhielten 6 Dosen von Enrylaze intramuskulär am Montag, Mittwoch und Freitag als Ersatz für jede einzelne Dosis von aus E. coli-gewonnener Asparaginase, die im ursprünglichen Behandlungsplan der Patienten noch verblieben war.
Die Ergebnisse der Populations-PK-Modellierung und Simulation sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Die Expositionen mit rekombinanter Crisantaspase sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Der SAA-Höchstwert (Cmax) und die Fläche unter der SAA-Zeit-Kurve (AUC) von rekombinanter Crisantaspase vergrössern sich über einen Dosierungsbereich von 12,5 bis 50 mg/m2 proportional.
Tabelle 3: Anteil (95 %-KI) an Patienten mit NSAA-Werten ≥0,1 IE/ml in der Modellierung und Simulation

a Basierend auf 2'000 virtuellen Probanden
b Basierend auf einem maximalen Abstand von 56 Stunden zwischen den Dosen am Mittwochmorgen und am Freitagnachmittag.
c Basierend auf einem maximalen Abstand von 68 Stunden zwischen den Dosen am Freitagnachmittag und Montagmorgen.
Tabelle 4: Enrylaze – pharmakokinetische Parameter auf der Basis der SAA

a Ctrough im Abstand von höchstens 56 Stunden nach der letzten Dosis von 25 mg/m2 am Mittwochmorgen
b Ctrough im Abstand von höchstens 68 Stunden nach der letzten Dosis von 50 mg/m2 am Freitagnachmittag
Absorption
Der Tmax-Medianwert der rekombinanten Crisantaspase ist 16 Stunden nach intramuskulärer Verabreichung. Der Mittelwert der absoluten Bioverfügbarkeit nach intramuskulärer Verabreichung ist 38 %.
Distribution
Nach intramuskulärer Verabreichung beträgt der geometrische Mittelwert (%CV) der individuell vorhergesagten V/F der rekombinanten Crisantaspase 1,75 l/m2 (13 %).
Metabolismus
Es wird angenommen, dass rekombinante Crisantaspase über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden metabolisiert wird.
Elimination
Nach intramuskulärer Verabreichung beträgt der geometrische Mittelwert (%CV) der individuell vorhergesagten CL/F von Rekombinante Crisantaspase 0,13 l/h/m2 (21 %) und die t½ beträgt 18,76 Stunden (11 %).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen oder Nierenfunktionsstörungen
Es gab keine spezielle Studie zu Nieren- oder Leberfunktionsstörungen mit Enrylaze.
Alter, Gewicht, Körperoberfläche und Geschlecht
Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Enrylaze in Abhängigkeit von Gewicht (9 bis 131 kg) oder Geschlecht (n=138 männlich; n=88 weiblich), nachdem die Dosis an die Körperoberfläche (BSA) angepasst worden war.
Das Verteilungsvolumen und die Clearance von rekombinanter Crisantaspase steigen mit zunehmender BSA (0,44 bis 2,53 m2).
Das Alter wirkt sich auf die Absorptionsgeschwindigkeitskonstante aus, wobei jüngere Probanden einen höheren Wert der Absorptionsgeschwindigkeitskonstante aufweisen, was zu einer früheren Tmax führt.
Rasse
Schwarze oder afroamerikanische Patienten (n=24) hatten eine um 25 % geringere Clearance, was die SAA-Exposition im Vergleich zum Bevölkerungsdurchschnitt (n=226) erhöhen kann. In der afroamerikanischen Bevölkerung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Clearance zwischen hispanischen (n=73) und nicht-hispanischen (n=139) Patienten.