Pharmacocinétique

Au total, 10 études cliniques ont contribué à la caractérisation de la pharmacologie clinique de l’ivosidenib. Cinq études ont été menées chez des sujets sains et 3 études ont été menées chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées, dont 2 études chez des patients atteints de cholangiocarcinome. Deux études ont été menées chez des patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par l’ivosidenib en association avec l’azacitidine. Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués dans le plasma et l’urine. Les paramètres pharmacodynamiques ont été évalués dans le plasma, l’urine, la biopsie de tumeur et la moelle osseuse (pour les études menées chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées uniquement).
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de 500 mg d’ivosidenib était comparable entre les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et ceux atteints de cholangiocarcinome.
Absorption
Après l’administration d’une dose orale unique de 500 mg, le délai médian jusqu’à la Cmax (Tmax) était d’environ 2 heures chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine et chez les patients atteints de cholangiocarcinome.
Chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et traités par une association d’ivosidenib (dose quotidienne de 500 mg) et d’azacitidine, la Cmax moyenne à l’état d’équilibre était de 6,145 ng/ml (CV% : 34) et l’ASC moyenne à l’état d’équilibre était de 106,326 ng·hr/ml (CV% : 41).
Chez les patients atteints de cholangiocarcinome, la Cmax moyenne était de 4,060 ng/ml (CV% : 45) après une dose unique de 500 mg et de 4,799 ng/ml (CV% : 33) à l’état d’équilibre avec 500 mg par jour. L’ASC était de 86 382 ng·hr/ml (CV% : 34).
Les taux d’accumulation étaient d’environ 1,6 pour l’ASC et 1,2 pour la Cmax chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine, et d’environ 1,5 pour l’ASC et 1,2 pour la Cmax chez les patients atteints de cholangiocarcinome, sur une période d’un mois, lorsque l’ivosidenib était administré à raison de 500 mg par jour. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes dans les 14 jours suivant l’administration d’une dose quotidienne unique.
Des augmentations significatives de la Cmax de l’ivosidenib (d’environ 98% ; IC à 90% : 79-119) et de l’ASCinf (d’environ 25%) ont été observées après l’administration d’une dose unique avec un repas riche en graisses (environ 900 à 1000 calories, 56% à 60% de graisses) chez des sujets sains (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Distribution
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution moyen de l’ivosidenib à l’état d’équilibre (Vc/F) est de 3,20 l/kg (CV% : 47,8) chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine et de 2,97 l/kg (CV% : 25,9) chez les patients atteints de cholangiocarcinome traités par l’ivosidenib en monothérapie.
Métabolisme
L’ivosidenib était le composant prédominant (> 92%) de la radioactivité totale dans le plasma de sujets sains. Il est principalement métabolisé par des voies oxydatives en grande partie médiées par le CYP3A4, avec des contributions mineures par les voies de Ndésalkylation et d’hydrolyse.
Élimination
Chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine, la clairance apparente moyenne de l’ivosidenib à l’état d’équilibre était de 4,6 l/heure (35%), avec une demi-vie terminale moyenne de 98 heures (42%).
Chez les patients atteints de cholangiocarcinome, la clairance apparente moyenne de l’ivosidenib à l’état d’équilibre était de 6,1 l/heure (31%), avec une demi-vie terminale moyenne de 129 heures (102%).
Chez des sujets sains, 77% d’une dose orale unique d’ivosidenib ont été retrouvés dans les fèces, dont 67% sous forme inchangée. Environ 17% d’une dose orale unique ont été retrouvés dans l’urine, dont 10% sous forme inchangée.
Linéarité/non-linéarité
L’ASC et la Cmax de l’ivosidenib ont augmenté de manière moins que proportionnelle à la dose entre 200 mg et 1200 mg une fois par jour (0,4 à 2,4 fois la dose recommandée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmcocinétique de l’ivosidenib n’a été observé chez les patients présentant des troubles légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B Child-Pugh) de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l’ivosidenib chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (classe C de Child Pugh) n’est pas connue (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Troubles de la fonction rénale
Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ivosidenib n’a été observé chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale (DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2). La pharmacocinétique de l’ivosidenib chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse n’est pas connue (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Patients âgés
Aucun effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique n’a été observé (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Autre
Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ivosidenib n’a été observé en fonction du sexe, de l’ethnie, du poids corporel ou du statut de performance ECOG.