Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Le potentiel de l’ivosidenib d’allonger l’intervalle QT a été mis en évidence dans des études précliniques in vitro et in vivo à des taux plasmatiques cliniquement significatifs.
Toxicité en cas d’administration répétée
Au cours d’études menées chez l’animal à des taux d’exposition cliniquement significatifs, l’ivosidenib a induit des anomalies hématologiques (hypocellularité de la moelle osseuse, déplétion lymphoïde, diminution de la masse de globules rouges accompagnée d’une hématopoïèse extramédullaire dans la rate), une toxicité gastrointestinale,des anomalies thyroïdiennes (hypertrophie/hyperplasie des cellules folliculaires chez les rats), une toxicité hépatique (élévation des transaminases, augmentation du poids, hypertrophie et nécrose hépatocellulaires chez les rats et hypertrophie hépatocellulaire associée à une augmentation du poids du foie chez les singes) et des anomalies rénales (vacuolisation tubulaire et nécrose chez les rats).Les effets toxiques observés sur le système hématologique, le système gastro-intestinal et les reins étaient réversibles, tandis que les effets toxiques observés sur le foie, la rate et la thyroïde étaient toujours présents à la fin de la période de récupération.
Génotoxicité
L’ivosidenib n’était pas mutagène ou clastogène dans les tests conventionnels de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec l’ivosidenib.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n’a été réalisée avec l’ivosidenib. Dans l’étude de toxicité à doses répétées de 28 jours menée chez le rat, une atrophie utérine a été observée chez les femelles à des niveaux de dose non tolérés correspondant à environ 1.7 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC). Cette atrophie était réversible après une période de récupération de 14 jours. Une dégénérescence testiculaire a été observée chez les mâles à des niveaux de dose non tolérés correspondant à environ 1.2 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC).
Dans les études sur le développement embryofœtal menées chez le rat, un poids du fœtus inférieur et un retard d’ossification du squelette ont été observés en l’absence de toxicité maternelle. Chez les lapins, une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une diminution du poids du fœtus, une augmentation des pertes après implantation, un retard d’ossification du squelette et des variations au niveau du développement viscéral (petite rate) ont été observés. Les études chez l’animal indiquent qu’ivosidenib traverse le placenta et se retrouve dans le plasma fœtal. Chez le rat et le lapin, les doses sans effet nocif pour le développement embryofœtal étaient respectivement 0.4 fois et 1.4 fois supérieures à l’exposition clinique (sur la base de l’ASC).