Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Das Potenzial von Ivosidenib für eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde in präklinischen in vitro- und in vivo-Studien bei klinisch relevanten Plasmaspiegeln nachgewiesen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Tierstudien mit klinisch relevanten Expositionen induzierte Ivosidenib hämatologische Anomalien (Hypozellularität des Knochenmarks, lymphoide Depletion, Verringerung der Erythrozytenmasse, begleitet von einer extramedullären Hämatopoese in der Milz), gastrointestinale Toxizität, Schilddrüsenanomalien (Follikelzellhypertrophie/Hyperplasie bei Ratten), Lebertoxizität (erhöhte Transaminasen, Gewichtszunahme, hepatozelluläre Hypertrophie und Nekrose bei Ratten und hepatozelluläre Hypertrophie in Verbindung mit einer Zunahme des Lebergewichts bei Affen) sowie Nierenbefunden (tubuläre Vakuolisierung und Nekrose bei Ratten).
Die beobachteten toxischen Wirkungen auf das hämatologische System, den Magen-Darm-Trakt und die Nieren waren reversibel, während die beobachteten toxischen Wirkungen auf Leber, Milz und Schilddrüse auch am Ende der Erholungsphase immer noch zu beobachten waren.
Genotoxizität
Ivosidenib war in den herkömmlichen in vitro- und in vivo- Genotoxizitätstest weder mutagen noch klastogen.
Karzinogenität
Mit Ivosidenib wurde keine Studie zur Karzinogenität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Mit Ivosidenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 28-tägigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurde bei weiblichen Tieren eine Uterusatrophie bei nicht verträglichen Dosen beobachtet, die etwa der 1,7-fachen der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) entsprachen. Diese Atrophie war nach einer Erholungsphase von 14 Tagen reversibel. Eine testikuläre Degeneration wurde bei männlichen Ratten bei nicht verträglichen Dosen beobachtet, die etwa der 1,2-fachen der klinischen Exposition (basierend auf AUC) entsprachen.
In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten beobachtete man bei fehlender mütterlicher Toxizität ein geringeres fetales Gewicht und eine verzögerte Ossifikation des Skeletts. Bei Kaninchen zeigten sich maternale Toxizität, spontane Fehlgeburten, geringeres fetales Gewicht, erhöhte Abortrate nach Implantation, verzögerte Ossifikation des Skeletts und Veränderungen in der viszeralen Entwicklung (kleine Milz). Tierstudien deuten darauf hin, dass Ivosidenib die Plazenta passiert und in das fetale Plasma gelangt. Bei Ratten und Kaninchen waren die Dosen ohne schädliche Wirkung auf die embryofetale Entwicklung das 0,4-fache bzw. 1,4-fache der klinischen Exposition (basierend auf der AUC).