Effets indésirables

Leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée en association avec l’azacitidine
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Tibsovo chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée, en association avec l’azacitidine, repose sur les données de 404 patients atteints d’hémopathies malignes, traités par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour dans des études cliniques en association (dans l’étude pivot de phase III AG120-C-009, randomisée et contrôlée contre placebo, en association avec l’azacitidine, et dans une étude de phase I non randomisée et non contrôlée AG120-221-C-001, en association avec la cytarabine et la daunorubicine ou l’idarubicine) ou en monothérapie (dans l’étude de phase I non randomisée et non contrôlée AG120-C-001 et l’étude CS3010-101). La durée médiane du traitement par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour était de 4,5 mois (intervalle : 0 à 104).
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie ont été la fatigue (27%), les vomissements (25%), l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (23%), et la leucocytose (21%).
Les effets indésirables graves les plus fréquents chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie ont été le syndrome de différenciation (9%), la leucocytose (5%) et l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (4%).
Chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en monothérapie ou en association, la fréquence d’arrêt du traitement par l’ivosidenib en raison d’effets indésirables a été de 4%. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été une hémorragie intracrânienne (1%), un syndrome de Guillain-Barré (<1%), une embolie pulmonaire (<1%) et une thrombopénie (< 1%).
La fréquence d’interruption de la dose d’ivosidenib en raison d’effets indésirables chez les patients atteints d'hémopathies malignes présentant au moins un effet indésirable a été de 20%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption de l’administration ont été l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (7%), le syndrome de différenciation (3%) et la neutropénie (4%).
Des réductions de dose dues à des effets indésirables chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie ont été rapportées chez 6% des patients. Les effets indésirables ayant conduit à une réduction de la dose ont été l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (3%), la neutropénie (2%), la thrombopénie (1%), la numération plaquettaire diminuée (< 1%), le syndrome de différenciation (< 1%) et la fatigue (< 1%).
Liste des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables reposent sur les fréquences des événements indésirables liés au traitement toutes causes confondues, où une proportion des événements pour un effet indésirable peut avoir d’autres causes que l’ivosidenib, comme la maladie, d’autres médicaments ou des causes indépendantes.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
« très fréquents » (≥ 1/10), « fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10), « occasionnels » (≥ 1/1000 à < 1/100), « rares » (≥ 1/10 000 à < 1/1000), « très rares » (< 1/10 000). « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par sévérité décroissante.

Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique précédemment traité
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Tibsovo chez les patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique repose sur les données de 310 patients atteints de tumeurs solides, traités par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour en monothérapie dans des études cliniques (dans l’étude pivot de phase III randomisée et contrôlée contre placebo AG120-C-005 et dans l’étude de phase I non randomisée et non contrôlée AG120-C-002 ainsi que dans l’étude AG120-881-C-001). La durée médiane du traitement par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour était de 3,7 mois (intervalle : 0,1 à 45,1).
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie ont été la fatigue (40%), les nausées (33%), la diarrhée (31%), les douleurs abdominales (30%), l’appétit diminué (20%), les vomissements (19%), l’anémie (15%), les céphalées (15%), l’ascite (14%), et le rash (13%).
Les effets indésirables graves les plus fréquents chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie ont été l’ascite (2%), la bilirubine sanguine augmentée (1%), les vomissements (1%) l’hyperbilirubinémie (1%) et l’ictère cholestatique (1%).
Chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo, la fréquence d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables a été de 1%. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été l’ascite (<1%) et l’hyperbilirubinémie (<1%).
La fréquence d’interruption de l’administration de la dose de Tibsovo chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie en raison d’effets indésirables a été de 13%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption de la dose ont été la fatigue (2%), l’hyperbilirubinémie (2%), une aspartate aminotransférase augmentée (2%), une alanine aminotransférase augmentée (2%), les nausées (2%) et les vomissements (2%).
Des réductions de dose dues à des effets indésirables chez des patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie ont été rapportées chez 2% des patients. Les effets indésirables ayant conduit à une réduction de la dose ont été l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (1%), la neuropathie périphérique (<1%), la bilirubine sanguine augmentée (< 1%) et la fatigue (< 1%).
Liste des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables reposent sur les fréquences des événements indésirables liés au traitement toutes causes confondues, où une proportion des événements pour un effet indésirable peut avoir d’autres causes que l’ivosidenib, comme la maladie, d’autres médicaments ou des causes indépendantes.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
« très fréquents » (≥ 1/10), « fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10), « occasionnels » (≥ 1/1000 à < 1/100), « rares » (≥ 1/10 000 à < 1/1000), « très rares » (< 1/10 000). « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par sévérité décroissante.

Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Syndrome de différenciation chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »)
Dans l’étude pivot AG120-C-009, parmi les 72 patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et traités par Tibsovo en association avec l’azacitidine, 14% ont présenté un syndrome de différenciation, avec un délai médian de survenue du syndrome de différenciation de 20 jours. Un syndrome de différenciation est survenu dès le 3e jour et jusqu’à un mois après le début du traitement avec ou sans leucocytose concomittante. Aucun patient n’a arrêté le traitement par l’ivosidenib en raison d’un syndrome de différenciation et une interruption de la dose (3%) pour gérer les signes/symptômes a été nécessaire chez une minorité de patients. Chez l’ensemble des 10 patients présentant un syndrome de différenciation, celui-ci a été résolu après traitement ou interruption de Tibsovo. Le délai médian d'apparition du syndrome de différenciation était de 20 jours. Dans le programme de développement, le syndrome de différenciation est apparu dès le troisième jour et jusqu'à 46 jours après l’instauration du traitement par l’ivosidenib en association.
Aucun cas de syndrome de différenciation n’a été signalé dans l’étude clinique AG120-C-005 chez les patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique.
Allongement de l’intervalle QTc (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Interactions »)
Dans l’étude pivot AG120-C-009, parmi les 72 patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par l’ivosidenib en association avec l’azacitidine, un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme a été signalé chez 22% d’entre eux ; 11% ont présenté des réactions de grade 3 ou plus. Sur la base de l’analyse des ECG, 17% des patients traités par l’ivosidenib en association avec l’azacitidine, qui avaient au moins un ECG après l’évaluation initiale, ont présenté un intervalle QTc ˃ 500 msec et 26% ont présenté une augmentation par rapport à l’intervalle QTc initial de ˃ 60 msec. Un pourcent (1%) des patients a interrompu le traitement par l’ivosidenib en raison d’un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme. Une interruption et une réduction de la dose ont été nécessaires chez respectivement 8% et 10% des patients. Le délai médian de la survenue d’un allongement de l’intervalle QT chez les patients traités par l’ivosidenib était de 29 jours. Un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme est survenu dès le premier jour et jusqu’à 27 mois après le début du traitement.
Dans l’étude pivot AG120-C-005, parmi les 123 patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique traités par l’ivosidenib en monothérapie, 10% ont présenté un intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme ; 2% ont présenté des réactions de grade 3 ou plus. Sur la base de l’analyse des ECG, 2% des patients avaient un intervalle QTc ˃ 500 msec et 5% un allongement de l’intervalle QTc de ˃ 60 msec par rapport à la valeur initiale. Une réduction de la dose pour gérer les signes/symptômes a été nécessaire chez 3% de patients. Le délai médian de la survenue d’un allongement de l’intervalle QT chez les patients traités par l’ivosidenib en monothérapie était de 28 jours. Un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme est survenu dès le premier jour et jusqu’à 23 mois après le début du traitement.
Populations particulières
Troubles de la fonction hépatique
La sécurité et l’efficacité de l’ivosidenib n’ont pas été établies chez des patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (classes B et C de Child-Pugh). Une tendance à l’accroissement de l’incidence des effets indésirables chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (classe A de Child-Pugh) a été observée (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
Chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique que chez les patients ayant une fonction hépatique normale : arthralgie (27% contre 16%), intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (29% contre 22%), hématome (10% contre 4%), leucocytose (38% contre 18%) et pétéchies (16% contre 6%). Les effets indésirables de grade 3 ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique : intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (13% contre 8%), fatigue (10% contre 2%), syndrome de différenciation (10% contre 4%).
Chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo 500 mg en monothérapie, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique que chez les patients ayant une fonction hépatique normale : douleur abdominale (39% contre 24%), alanine aminotransférase augmentée (10% contre 4%), anémie (21% contre 12%), ascite (25% contre 7%), bilirubine sanguine augmentée (12% contre 3%), appétit diminué (23% contre 18%), intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (11% contre 6%), vomissements (23% contre 16%). Les effets indésirables de grade 3 ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique : anémie (9% contre 2%), ascite (10% contre 4%), bilirubine sanguine augmentée (8% contre 1%).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.