Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A05AX04
Wirkungsmechanismus
Maralixibat ist ein reversibler Inhibitor des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT). Es vermindert die Rückresorption von Gallensäuren (vor allem der Salzformen) aus dem terminalen Ileum.
Juckreiz ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit ALGS, und die Pathophysiologie des Juckreizes bei Patienten mit ALGS ist nicht vollständig geklärt. Obwohl der genaue Mechanismus, durch den Maralixibat den Juckreiz bei ALGS-Patienten verbessert, nicht bekannt ist, könnte er eine Hemmung des IBAT beinhalten, die zu einer verminderten Wiederaufnahme von Gallensalzen führt, was sich in einer Abnahme der Gallensäuren im Serum zeigt (siehe «Pharmakodynamik»).
Pharmakodynamik
In Studie 1 wurden pädiatrische Patienten mit ALGS nach einer anfänglichen 5wöchigen Dosiseskalationsphase 13 Wochen lang offen mit LIVMARLI 380 µg/kg einmal täglich behandelt (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Studienbeginn waren die Serumgallensäuren bei den Patienten sehr unterschiedlich und reichten von 20 bis 749 µmol/l. Der mittlere (SD) Serumgallensäurespiegel betrug 283 (210,6) µmol/l. Die Serumgallensäurespiegel sanken bei den meisten Patienten bereits in der 12. Woche gegenüber dem Ausgangswert, und die Verringerung der Serumgallensäuren blieb im Allgemeinen während des gesamten Behandlungszeitraums erhalten.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von LIVMARLI wurde in Studie 1 (NCT02160782) untersucht, die aus einem 18wöchigen offenen Behandlungszeitraum, einer 4wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Auswaschphase, einem anschliessenden 26wöchigen offenen Behandlungszeitraum und einem langfristigen offenen Verlängerungszeitraum bestand.
31 pädiatrische ALGS-Patienten mit Cholestase und Juckreiz wurden in die Studie aufgenommen, wobei 90,3 % der Patienten bei Studienbeginn mindestens ein Arzneimittel zur Behandlung von Juckreiz erhielten. Alle Patienten hatten eine JAGGED1-Mutation. Die Patienten wurden nach einer anfänglichen 5wöchigen Dosiseskalationsphase 13 Wochen lang offen mit LIVMARLI 380 µg/kg einmal täglich behandelt; zwei Patienten brachen die Behandlung während dieser ersten 18 Wochen der offenen Behandlung ab. Die 29 Patienten, die die offene Behandlungsphase abgeschlossen hatten, wurden anschliessend randomisiert, um die Behandlung mit LIVMARLI fortzusetzen oder während der 4wöchigen Auswaschphase in den Wochen 19-22 ein entsprechendes Placebo zu erhalten (n = 16 Placebo, n = 13 LIVMARLI). Alle 29 Patienten beendeten die randomisierte, verblindete Auswaschphase; anschliessend erhielten die Patienten für weitere 26 Wochen LIVMARLI in einer Dosierung von 380 µg/kg einmal täglich.
Die randomisierten Patienten waren in einem Durchschnittsalter von 5 Jahren (Spanne: 1 bis 15 Jahre) und waren zu 66 % männlich. Der Ausgangsmittelwert (Standardabweichung [SD]) der Leberparameter stellte sich wie folgt dar: Serumgallensäurespiegel 280 (213) µmol/l, AST 158 (68) E/l, ALT 179 (112) E/l, Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) 498 (399) E/l und TBIL 5,6 (5,4) mg/dl.
Angesichts des jungen Alters der Patienten wurde ein Beobachterergebnis mit einem einzigen Item verwendet, um die Juckreizsymptome der Patienten zu messen, beobachtet und festgehalten von ihren Betreuungspersonen zweimal täglich (einmal morgens und einmal abends) mithilfe des Itch Reported Outcome Instrument (ItchRO[Obs]). Die Juckreiz-Symptomatik wurde anhand einer 5stufigen ordinalen Antwortskala bewertet, wobei die Werte von 0 (keine Beobachtung oder Meldung) bis 4 (sehr stark) reichten. Die Patienten wurden in die Studie 1 aufgenommen, wenn ihr durchschnittlicher Juckreizwert in den 2 Wochen vor Studienbeginn über 2,0 (mittelschwer) lag.
Für jede Woche wurde der Mittelwert der schlimmsten täglichen ItchRO(Obs)-Werte berechnet. Bei den randomisierten Patienten lag der Mittelwert (SD) bei Studienbeginn (vor der Behandlung) bei 3,1 (0,5) und der Mittelwert (SD) in Woche 18 (vor der randomisierten Auswaschphase) bei 1,4 (0,9). Im Durchschnitt konnten die Patienten, die LIVMARLI 22 Wochen lang erhielten, den Juckreizrückgang beibehalten, während die Patienten in der Placebogruppe, die LIVMARLI nach Woche 18 absetzten, bis Woche 22 wieder zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Die Ergebnisse aus dem placebokontrollierten Zeitraum sind in Tabelle 3 dargestellt. Nach dem Wiedereintritt in die offene Behandlungsphase wiesen beide randomisierten Behandlungsgruppen in Woche 28, der ersten Woche, in der die Placebo-Patienten nach dem Absetzen die volle Dosis von LIVMARLI erhielten, ähnliche mittlere Juckreizwerte auf. Diese von Beobachtern bewerteten Juckreiz-Outcomes werden durch ähnliche Ergebnisse bezüglich des von Patienten bewerteten Juckreizes bei Patienten ab 5 Jahren unterstützt, die in der Lage waren, den Schweregrad ihres Juckreizes selbst anzugeben.
Tabelle 3: Wöchentlicher Durchschnitt der schlechtesten täglichen ItchRO(Obs)-Pruritus-Severity-Scores in Studie 1

Die Ergebnisse basieren auf einer Kovarianzanalyse mit der Behandlungsgruppe und dem durchschnittlichen schlechtesten täglichen Juckreizwert in Woche 18 als Kovariaten
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LIVMARLI zur Behandlung von cholestatischem Pruritus beim Alagille-Syndrom ist bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Monaten und älter nachgewiesen. Die Anwendung von LIVMARLI bei Patienten im Alter von 3 bis 11 Monaten wird durch Ergebnisse einer offenen, multizentrischen Studie in 16 Patienten ab 2 Monaten unterstützt. Die Wirksamkeitsresultate zeigen trotz sehr kleiner Fallzahl und heterogener Streuung einen als klinisch relevant betrachteten Behandlungsvorteil und die Sicherheitsresultate zeigen ein ähnliches Sicherheitsprofil verglichen mit Patienten im Alter von 12 Monaten und älter.