Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien (inklusive Studien mit Sacubitril- und Valsartan-Komponenten und/oder Sacubitril/Valsartan) zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Kanzerogenität, Mutagenese und genetische Toxizität
Studien zur Kanzerogenität an Mäusen und Ratten mit Sacubitril und Valsartan ergaben für Entresto kein kanzerogenes Potenzial. Die untersuchten Sacubitril-Dosen (hohe Dosis 1'200 bzw. 400 mg/kg/Tag bei Mäusen bzw. Ratten) entsprachen dem ca. 29- bzw. 19-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) auf einer mg/m2-Basis. Die untersuchten Valsartan-Dosen (hohe Dosis 160 bzw. 200 mg/kg/Tag bei Mäusen bzw. Ratten) entsprachen dem ca. 4- bzw. 10-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf einer mg/m2-Basis.
In Studien zur Mutagenität (Ames-Test) und Klastogenität (Chromosomenaberration (humane periphere Blutlymphozyten oder CHO [Chinese hamster ovary]-Zellen in vitro und in vivo Mikrokern-Test) mit Entresto zeigten Sacubitril und Valsartan weder auf Gen- noch Chromosomenebene Wirkungen.
Fertilität, Reproduktion und Entwicklung
Entresto zeigte bei Ratten in einer Dosis von bis zu 150 mg/kg/Tag (≤1,0-fache bzw. ≤0,18-Fache der MRHD auf der Basis der Valsartan- bzw. LBQ657-AUC) keine Wirkungen auf die Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung.
Die Behandlung mit Entresto während der Organogenese führte zu einer erhöhten embryo-fetalen Letalität bei Ratten in Dosen ≥100 mg/kg/Tag [≤0,72-fache MRHD auf AUC-Basis] und bei Kaninchen in Dosen ≥10 mg/kg/Tag [2-fache bzw. 0,03-fache MRHD auf Basis der Valsartan- bzw. LBQ657-AUC]. Entresto ist basierend auf einer niedrigen Inzidenz fetaler Hydrozephalie assoziiert mit maternal toxischen Dosen, die bei Kaninchen unter Entresto in einer Dosis von ≥10 mg/kg/Tag beobachtet wurde, teratogen.
Bei Kaninchen führte eine Sacubitril-Behandlung assoziiert mit maternal toxischen Dosen (500 mg/kg/Tag; 5,7-fache MRHD auf Basis der LBQ657 AUC) während der Organogenese zu embryo-fetaler Letalität und embryo-fetaler Toxizität (geringeres fetales Körpergewicht und verzögerte fetale Ossifikation). Sacubitril wirkt bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Bei mit Sacubitril behandelten Ratten gab es keine Hinweise auf eine embryo-fetale Toxizität oder Teratogenizität. Der embryo-fetale No-observed-adverse-effect level (NOAEL) betrug für Sacubitril bei Ratten mindestens 750 mg/kg/Tag und bei Kaninchen 200 mg/kg/Tag (2,2-fache MRHD auf Basis der LBQ657 AUC).
Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte mit Sacubitril in Dosen von bis zu 750 mg/kg/Tag [2,2-fache MRHD auf AUC-Basis] in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag [0,86-fache MRHD auf AUC-Basis] lassen darauf schliessen, dass eine Behandlung mit Entresto während Organogenese, Trächtigkeit und Laktationsphase die Entwicklung und das Überleben der Nachkommen beeinflussen kann.
Weitere präklinische Ergebnisse
Sacubitril / Valsartan
Die Wirkungen von Entresto auf Amyloid-β-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) und in Hirngewebe wurden bei jungen (2 - 4 Jahre alten) Cynomolgus-Affen, die zwei Wochen lang mit Entresto (50 mg/kg/Tag) behandelt wurden, beurteilt. In dieser Studie zeigte Entresto bei Cynomolgus-Affen eine pharmakodynamische Wirkung auf die Aβ-Clearance aus der ZSF, was zu einem Anstieg von Aβ 1-40, 1-42 und 1-38 in der ZSF führte; ein entsprechender Anstieg der Aβ-Werte im Gehirn wurde nicht beobachtet. Darüber hinaus fand sich in einer Studie zur Toxikologie bei Cynomolgus-Affen, die über 39 Wochen mit 300 mg Entresto/kg/Tag behandelt wurden (resultierend in einer höheren systemischen Exposition als der mit 200mg BID beim Menschen erreichten), keine Amyloid-β-Akkumulierung im Gehirn.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Sacubitril
Bei mit Sacubitril behandelten juvenilen Ratten (postnatal, Tage 7-70), kam es zu einer verringerten altersbedingten Entwicklung der Knochenmasse und -verlängerung bei einer etwa 2-fachen AUC-Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Sacubitril, LBQ657, bei einer pädiatrischen klinischen Sacubitril/Valsartan-Dosis von 3,1 mg/kg zweimal täglich. Der Mechanismus für diese Ergbnisse bei juvenilen Ratten und folglich die Relevanz für die pädiatrische Population beim Menschen sind nicht bekannt Eine Studie mit adulten Ratten zeigte eine nur minimale transiente Beeinträchtigung bei der Knochenmineraldichte; andere für das Knochenwachstum relevante Parameter wurden nicht beeinflusst, was darauf hindeutet, dass Sacubitril bei erwachsenen Patientenpopulationen unter normalen Bedingungen keine relevanten Auswirkungen auf die Knochen hat. Eine leichte vorübergehende Beeinträchtigung der frühen Phase der Frakturheilung bei Erwachsenen durch Sacubitril kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Valsartan
Bei juvenilen Ratten, die mit Valsartan behandelt wurden (postnatal, Tage 7-70), führten bereits Dosen von 1 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,2-fache der Valsartan-AUC-Exposition einer zweimal täglichen Dosis von 3,1 mg/kg Sacubitril/Valsartan) zu anhaltenden irreversiblen Nierenveränderungen, insbesondere kam es zu tubulärer Nephropathie (manchmal begleitet von tubulärer Epithelnekrose) und Beckendilatation. Diese Nierenveränderungen stellen eine erwartete übersteigerte pharmakologische Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und Angiotensin-II-Typ-1-Blockern dar; solche Wirkungen werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum deckt sich mit der 36. Schwangerschaftswoche beim Menschen, die sich beim Menschen gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach der Empfängnis erstrecken kann. Die funktionelle Reifung der Nieren ist ein fortlaufender Prozess innerhalb des ersten Lebensjahres beim Menschen. Daher kann eine klinische Relevanz bei Kindern unter 1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, die präklinischen Daten deuten aber auf keine Sicherheitsbedenken für Kinder über 1 Jahr hin.