Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von WAINZUA wurden nach subkutaner Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen (einmal alle 4 Wochen) an gesunde Probanden und Mehrfachdosen (einmal alle 4 Wochen) an Patienten mit ATTRv-PN untersucht.
Absorption
Nach subkutaner Verabreichung wird Eplontersen rasch in den systemischen Kreislauf resorbiert, wobei die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration basierend auf Populationsschätzungen ca. 2 Stunden beträgt.
Distribution
Basierend auf tierexperimentellen Studien (Maus, Ratte, Affe) wird Eplontersen nach subkutaner Gabe hauptsächlich in die Leber und die Nierenrinde verteilt. Eplontersen wird hochgradig an humane Plasmaproteine gebunden (> 98 %). Die Populationsschätzungen für das apparente zentrale Verteilungsvolumen betragen 12,9 l, und das apparente periphere Verteilungsvolumen beträgt 11,100 l.
Metabolismus
Eplontersen wird in der Leber durch Endo- und Exonukleasen zu kurzen Oligonukleotidfragmenten unterschiedlicher Grösse verstoffwechselt. Es wurden keine zirkulierenden Hauptmetaboliten bei Menschen festgestellt. Oligonukleotid-Therapeutika wie Eplontersen werden typischerweise nicht von CYP-Enzymen metabolisiert.
Elimination
Eplontersen wird hauptsächlich durch Verstoffwechselung und anschliessende renale Ausscheidung der kurzen Oligonukleotid-Metaboliten eliminiert. Die mittlere Fraktion von im Urin ausgeschiedenem unverändertem ASO betrug weniger als 1 % der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 3 Wochen auf Basis von Populationsschätzungen.
Linearität/Nichtlinearität
Die Cmax und AUC von Eplontersen zeigten einen etwas stärkeren als dosisproportionalen Anstieg nach subkutanen Einzeldosen im Bereich von 45 bis 120 mg (d.h. das 1- bis 2,7-Fache der empfohlenen Dosis) bei gesunden Probanden.
Populationsschätzungen der Maximalkonzentrationen (Cmax), Talkonzentrationen (Ctrough) und der Fläche unter der Kurve (AUCτ) im Steady State betrugen 0,218 μg/ml, 0,000200 μg/ml bzw. 1,95 μg h/ml nach Gabe von 45 mg alle 4 Wochen bei Patienten mit ATTRv-PN. Nach wiederholter Gabe (einmal alle 4 Wochen) wurde keine Kumulation von Eplontersen (Cmax und AUC) im Plasma beobachtet. Eine Kumulation wurde im Ctrough beobachtet, und der Steady State wird nach ungefähr 17 Wochen erreicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf der populationspharmakokinetischen und -pharmakodynamischen Analyse haben Körpergewicht, Geschlecht, Ethnie und Val30Met-Mutationsstatus keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Exposition gegenüber Eplontersen oder die Serum-TTR-Reduktion im Steady State. Die endgültige Beurteilung war in einigen Fällen nur eingeschränkt möglich, weil die Kovariablen durch die insgesamt niedrigen Zahlen begrenzt waren.
Ältere Patienten
Es wurden insgesamt keine Unterschiede der Pharmakokinetik zwischen jüngeren und älteren Patienten (≥65 Jahre) beobachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die PK von Eplontersen zu untersuchen. Eine populationspharmakokinetische und -pharmakodynamische Analyse zeigte keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Eplontersen bei leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis < 90 ml/min). Eplontersen wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf Eplontersen zu untersuchen. Eine populationspharmakokinetische und -pharmakodynamische Analyse zeigte keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Eplontersen bei leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1 x ULN und AST > 1 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert). Eplontersen wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung und bei Patienten mit früherer Lebertransplantation nicht untersucht.
Arzneimittelwechselwirkungen
Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. In-vitro-Studien zeigen, dass Eplontersen kein Substrat oder Inhibitor von Transportern ist, nicht mit stark an Plasmaproteine gebundenen Arzneimitteln interagiert und kein Inhibitor oder Induktor von CYP-Enzymen ist. Oligonukleotid-Therapeutika wie Eplontersen sind typischerweise keine Substrate von CYP-Enzymen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Eplontersen Arzneimittelwechselwirkungen verursacht oder durch Arzneimittelwirkungen, die durch Wirkstofftransporter, die Plasmaproteinbindung oder CYP-Enzyme vermittelt werden, beeinflusst wird.