Präklinische Daten

Nichtklinische Toxizität/Toxizität bei wiederholter Gabe
Die wiederholte Verabreichung von Eplontersen oder nagerspezifischem Surrogat führte zur Reduktion der hepatischen TTR-mRNA-Konzentrationen (Reduktionen von bis zu ~ 62 % und 82 % bei Affen bzw. Mäusen) mit nachfolgenden Abnahmen der TTR-Plasmaproteinspiegel (Abnahme von bis zu 70 % bei Affen). Es ergaben sich keine toxikologisch relevanten Befunde im Zusammenhang mit dieser pharmakologischen Hemmung der TTR-Expression.
Die meisten Befunde, die nach wiederholter Gabe über bis zu 6 Monate bei Mäusen und 9 Monate bei Affen beobachtet wurden, betrafen die Aufnahme und Kumulation von Eplontersen und wurden nicht als schädlich betrachtet. Durch die Aufnahme von Eplontersen bedingte mikroskopische Befunde wurden in verschiedenen Zelltypen mehrerer Organe bei allen getesteten Tierarten beobachtet, unter anderem in Monozyten/Makrophagen, proximalen Tubulusepithelien der Nieren, Kupffer-Zellen der Leber und Histiozyteninfiltraten in Lymphknoten und Injektionsstellen.
Stark erniedrigte Thrombozytenzahlen in Verbindung mit Spontanblutungen wurden in einer Studie zur subchronischen Toxizität an einem Affen bei der höchsten getesteten Dosis (24 mg/kg/Woche) beobachtet. Bei Affen, die eine mittlere Dosis von 6 mg/kg/Woche erhielten, was dem 73 Fachen der humanen AUC bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von Eplontersen entspricht, wurden keine derartigen Befunde beobachtet.
Mutagenität und Karzinogenität
Eplontersen zeigte in vitro und in vivo kein genotoxisches Potenzial und war bei transgenen ras.H2-Mäusen nicht karzinogen.
In In-vitro-Tests (bakterielle Mutagenität, Chromosomenaberration in der Lunge des chinesischen Hamster) und In-vivo-Tests (Mikronukleus-Assay im Knochenmark der Maus) war Eplontersen negativ für Genotoxizität.
In einer subkutanen Karzinogenitätsstudie an transgenen ras.H2-Mäusen wurde Eplontersen über 26 Wochen in Dosen von 250, 500 und 1500 mg/kg/Monat verabreicht. Nach der 26-wöchigen Behandlung der Mäuse ergaben sich keine Hinweise auf eine Karzinogenität von Eplontersen.
Reproduktionstoxizität
Embryofetale Toxizität/Entwicklungstoxizität/Fertilität
Eplontersen hatte keine Wirkungen auf die Fertilität oder die embryofetale Entwicklung bei Mäusen im bis zu 38-Fachen der empfohlenen monatlichen Dosis von 45 mg beim Menschen. Eplontersen ist bei Mäusen nicht pharmakologisch aktiv. Mit einem mausspezifischen Analogon von Eplontersen, das mit einer Hemmung der TTR-mRNA-Expression um > 90 % bei Mäusen assoziiert war, wurde jedoch ebenfalls keine Wirkung auf die Fertilität oder die embryofetale Entwicklung festgestellt.