Präklinische Daten

Nichtklinische Daten lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Karzinogenität, keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.
In einer Laktationsstudie wurde Ratten oral radioaktiv markiertes Dexfenfluramin in einer Dosis von 1,2 mg/kg verabreicht, und über 24 Stunden nach der Verabreichung wurden Plasma- und Milchproben entnommen. Sowohl Dexfenfluramin als auch Nordexfenfluramin wurden 2 Stunden nach der Verabreichung in der Milch gefunden, und die Konzentrationen gingen innerhalb von 24 Stunden zurück. Nach 24 Stunden wurde kein Dexfenfluramin in der Milch gefunden. Nordexfenfluramin war nach 24 Stunden in geringen Mengen vorhanden. Das Verhältnis der Radioaktivität in der Milch zum Plasma betrug 9 ± 2 nach 2 Stunden und 5 ± 1 nach 24 Stunden. Auf der Grundlage eines Körpergewichtsvergleichs liegt die Äquivalentdosis für den Menschen (0,2 mg/kg Dexfenfluramin) unter der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen von Fintepla.
Reproduktionstoxizität
Fenfluramin und Norfenfluramin passierten die Plazenta bei trächtigen Ratten und Kaninchen. Die Plasmaexposition war bei Rattenföten höher als bei den Muttertieren, während die Plasmaexposition bei Kaninchen zwischen Muttertieren und Föten vergleichbar war.
In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten wurden bei hoher Dosis in Verbindung mit der mütterlichen Toxizität ein vermindertes Körpergewicht des Fötus und ein erhöhtes Auftreten äusserer und skelettaler Missbildungen beobachtet. Keine fötalen Anomalien wurden bei Expositionen festgestellt, die mindestens das Fünffache der Plasma-AUC bei Menschen betrugen, denen die maximale empfohlene therapeutische Dosis von Fintepla verabreicht wurde.
In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei Kaninchen wurden keine Fenfluramin-bedingten äusseren, viszeralen oder skelettalen Missbildungen oder Veränderungen festgestellt, jedoch waren bei allen Dosierungen erhöhte Verluste nach der Einnistung zu beobachten, die sekundär auf die mütterliche Toxizität von Fenfluramin zurückzuführen waren (Gewichtsverlust und verminderte Nahrungsaufnahme). Zusätzlich wurden klinische Anzeichen wie erweiterte Pupillen, erhöhte Atemfrequenz und Zittern beobachtet. Die Plasmaexposition (AUC) bei Kaninchen lag unter der empfohlenen therapeutischen Höchstdosis von Fintepla beim Menschen.
In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten war die maternale Toxizität bei hoher Dosis mit einem Anstieg der Totgeburten verbunden. Bei Plasmaexpositionen (AUC), die dem Fünffachen der humanen Exposition bei der für den Menschen empfohlenen Fintepla-Höchstdosis entsprachen, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die F0- und F1-Generationen beobachtet. In der ersten Generation der Nachkommen gab es keine Auswirkungen auf die allgemeine Fortpflanzungsfunktion.
Fenfluramin hatte keinen Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit männlicher Ratten. Bei weiblichen Ratten wurde bei maternal toxischen Dosen eine Verringerung des Fruchtbarkeitsindexes (definiert durch den Anteil der Paarungen, die zu Trächtigkeit führten) beobachtet, die mit weniger Gelbkörper, deutlich weniger Implantationsstellen und einem höheren Prozentsatz an prä- und post-Implantationsverlusten korrelierte. Es wurden keine Auswirkungen auf den Fruchtbarkeitsindex bei Plasmaexpositionen (AUC) festgestellt, die in etwa denjenigen beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Höchstdosis von Fintepla entsprechen.
Daten zu jugendlichen Tieren
Die orale Verabreichung von Fenfluramin (0; 3,5; 9 oder 20 mg/kg/Tag) an junge Ratten über einen Zeitraum von 10 Wochen, beginnend am 7. postnatalen Tag, führte bei allen getesteten Dosierungen zu einer Verringerung des Körpergewichts und zu neurologischen Verhaltensänderungen (verringerte Bewegungsaktivität sowie Lern- und Gedächtnisdefizite). Die neurologischen Verhaltensänderungen hielten auch nach Absetzen der Dosis an. Die Knochengrösse war bei der mittleren und hohen Dosis verringert, die Gehirngrösse bei der höchsten Dosis. Für diese Endpunkte wurde eine teilweise oder vollständige Erholung beobachtet. Eine wirkungslose Dosis für die postnatale Entwicklungstoxizität wurde nicht ermittelt. Die niedrigste getestete Dosis (3,5 mg/kg/Tag) war mit Fenfluramin-Plasmaexpositionen (AUC) verbunden, die unter der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis (MRHD von 30 mg/Tag) lagen, und mit Norfenfluramin-Metaboliten-Expositionen (AUC), die etwa dreimal so hoch waren wie beim Menschen bei der MRHD.